林辉，王正泽，陈慧(南京长澳医药科技有限公司，南京 210038)

    匹伐他汀钙，化学名为(+)-双-{(3

    R

    ，5

    S

    ，6

    E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-烯庚酸}单钙盐，是由日产化学工业株式会社和日本兴和株式会社共同研制的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年在日本上市，主要用于高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症治疗。他汀类原料药如匹伐他汀钙、氟伐他汀钙、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙等通常对光照敏感，原料药及制剂产品在生产和贮存过程中若曝露于光环境中，会发生光环化和光氧化反应，分解成不同类型的降解产物。文献报道匹伐他汀钙经曝光可分解为(+)-双-{(3

    R

    ，6

    E)-7-[2-环 丙 基-4-(4-氟 苯 基)-3-喹 啉 基]-3-羟基-5-氧代-6-烯庚酸}单钙盐(简称5-酮体，1)和(+)-双-{(3

    R

    ，5

    S)-5-[6-环 丙 基-7，8-二氢-10-氟苯并[k]菲啶-8-基]-3，5-二羟基戊酸}单钙盐(简称闭环体，2)。匹伐他汀钙及其光降解杂质结构式见图1。

    图1 匹伐他汀钙及其降解杂质的结构式Fig 1 Structure of pitavastatin calcium and its photodegradable impurities

    由于匹伐他汀钙对光照比较敏感，因此在工艺开发和处方研究时，需要考察光照对匹伐他汀钙及有关物质的影响。高效液相色谱(HPLC)法可以准确直观地反映各杂质的变化情况，是目前用于控制药物有关物质的主要方法，但其前提是获得被测杂质的对照品。本文主要研究了匹伐他汀钙光降解产物1和2的制备方法，可以为匹伐他汀钙原料药及制剂工艺研究、筛选合适的遮光剂和包装材料提供杂质对照品。

    本课题组前期以匹伐他汀钙为原料，经2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)氧化，再经柱层析分离得到化合物1，总收率为28%。但该方法通过饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，易析出大量固体，包裹产物，造成产物损失。DDQ氧化性较强，选择性较差，除了氧化C-5位羟基外，还会继续氧化C-3位羟基，生成副产物3，5-二酮体 ......