杨越莛，郑枫，蔡浒，柳文媛，2*(. 中国药科大学药物分析系，南京 298；2. 浙江省原料药安全研究中心(工艺技术创新平台)，杭州 3008)

    基因毒性杂质(genotoxic impurities，GTIs)，又称遗传毒性杂质，是一类具有致癌性和致突变性的特殊杂质。该类物质大多具有亲电活性，能与DNA发生共价结合并对其造成直接或间接损伤，从而进一步诱导肿瘤或遗传疾病的生成。

    与一般杂质不同，基因毒性杂质在极低浓度时便可触发效应，其低水平高毒性的特点引起了医药行业的广泛关注，严格控制药物中基因毒性杂质也显得格外重要起来。

    2018年，“缬沙坦事件”的爆发将基因毒性杂质带进了大众视野之中，各国监管部门也开始出台和完善相关指导原则。研究表明，N

    -亚硝基类化合物在经体内代谢后会表现出极强的基因毒性，严重威胁人类健康。早在1987年，国际癌症研究机构就明确把

    N

    -亚硝基二甲胺(

    N

    -nitrosodimethylamine，NDMA)和

    N

    -亚硝基二乙胺(

    N

    -nitrosodiethylamine，NDEA)列为2A类致癌物质；ICH《M7(R1)：评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》也将该类化合物归属于“关注队列”之中，旨在让药学研究者们给予高度重视。间苯三酚注射液主要适用于消化系统以及胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，其活性成分为三甲基间苯三酚(trimethyl phloroglucinol，TMP)和间苯三酚二水合物(phloroglucinol，PGO)，同时TMP也是PGO工艺路线中间体1，3，5-三甲氧基苯(1，3，5-tribromobenzene，PGO-1)精制后的成品，合成路线见图1。以苯胺为原料进行间苯三酚起始物料1，3，5-三溴苯(1，3，5-tribromobenzene，PGO-01)的合成，在这一步骤中残留的重氮化试剂可能会造成亚硝酸钠污染，进而与

    N

    ，N

    -二甲基甲酰胺中的二甲胺和二乙胺反应生成NDMA和NDEA。

    图1 PGO合成工艺路线Fig 1 Synthesis of PGO ......