孙蒙琪，陈西敬，赵娣(中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009)

    自1965年铂电极被发现能够抑制细菌生长以来[1]，铂类药物得到了极大的发展。1978年，顺铂问世[2]。在之后的几十年中，顺铂、卡铂、奥沙利铂等经典Pt(Ⅱ)药物广泛应用于国内外的临床一线，超过50%的实体瘤都采用了铂类药物治疗方案[3-4]。目前普遍认为顺铂通过主动转运[铜离子转运体1(copper transporter 1，CTR1)]和被动扩散两种方式进入细胞，在进入细胞后顺铂被水解活化，活化后的顺铂会与DNA的N7处鸟嘌呤结合，使得DNA不能进行正常的复制和转录，进而引起细胞凋亡，从而达到治疗的目的[5]。

    尽管铂类药物在肿瘤治疗中有着重要的地位，但是其严重的毒副作用和不可避免的耐药性限制了其临床进一步应用。目前研究表明，Pt(Ⅱ)化合物可引起包括耳毒性、肾毒性、神经毒性和血液毒性等在内的毒副作用[6-9]，患者往往因为毒性明显而不得不中断治疗。除了毒副作用，耐药性(先天性耐药和获得性耐药)也是不可忽视的问题之一。基于此，研究人员期望通过开发新型铂类药物来克服耐药问题，因而Pt(Ⅳ)前药得到了广泛的关注。Pt(Ⅳ)前药是在Pt(Ⅱ)化合物的基础上，在轴向位置添加功能或非功能配体，形成与Pt(Ⅱ)化合物不同的低自旋八面体结构，使其在体内不易发生取代反应，进而减少了Pt(Ⅱ)化合物在到达靶DNA之前与生物分子过早反应而失效问题的发生，并且在一定程度上降低了毒副作用[10-11]。通常认为，Pt(Ⅳ)前药的中心铂原子处于相对惰性的四价氧化态，前药在细胞中被还原物质激活而释放出轴向配体，同时生成对应的有活性的Pt(Ⅱ)化合物而发挥药效。这些细胞内的还原物质主要包括抗坏血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽(glutathione，GSH)和其他大分子[12-13]。Pt(Ⅳ)前药的两个配体可以对化合物的理化性质进行一定的调整，包括亲脂性、氧化还原电位和靶向性等，以期能够增强药物的活性并且克服顺铂耐药性[14]。尽管对Pt(Ⅳ)前药的设计研发日益增加，但是目前仍未有Pt(Ⅳ)前药获批上市。因此，本文概括了顺铂耐药发生的机制以及目前设计合成的能够克服顺铂耐药的新型Pt(Ⅳ)前药，以期为后续Pt(Ⅳ)前药的设计开发提供借鉴。

    1 顺铂耐药机制研究现状

    近年来，顺铂在肿瘤中的耐药机制得到了广泛的研究。顺铂耐药的产生通常涉及到达靶DNA前的药物转运和代谢过程、DNA损伤修复过程以及基因组表观遗传发生变化等[15-17](见图1)。CTR1在细胞摄取顺铂的过程中发挥着重要的作用 ......