袁若兰，张议文，沈佳妍，王丹，陈倩，王涛，刘梦扬(天津中医药大学中医药研究院，天津 300190)

    胆汁淤积(cholestasis)是指肝内外各种原因引起胆汁生成、分泌和排泄障碍，导致胆汁不能正常流入十二指肠而逆流回血液循环的一种病理状态。常见病因有遗传性疾病、药物性肝损伤、病毒性或酒精性肝炎、胆管缺失综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆管系统损伤、肿瘤等[1]。临床表现主要为黄疸、皮肤瘙痒、尿色加深、疲劳乏力等，并伴有血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、总胆红素(TBIL)和总胆汁酸(TBA)水平的异常升高。如果不及时治疗，胆汁会淤积在细胞内，损伤肝脏和机体。持续性胆汁淤积可能会发展成肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭[2]。

    生理条件下，肝内胆固醇转化生成初级胆汁酸后，随胆汁流入肠道被肠道菌群代谢为次级胆汁酸，95%以上的胆汁酸被肠道重吸收后通过门静脉重回肝脏，剩下的5%随粪便排出体外，这一代谢过程称为胆汁酸的肠肝循环[3]。当药物、病毒、遗传性疾病、机械性损伤等多种因素刺激肝脏时，胆汁酸肠肝循环中断，胆汁流动受阻，大量毒性胆汁成分(主要为疏水性胆汁酸等)潴留肝内，形成胆汁淤积。胆汁淤积发生后，损伤的肝细胞内ALP、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-GT、TBIL等大量外泄，炎性细胞浸润增加，胆管上皮细胞大量增殖、管壁变厚，肝脏细胞和胆管上皮细胞的基本结构破坏、功能受损，引发肝脏大面积坏死[4-5]。

    1 胆汁淤积性肝损伤的病理机制及治疗药物

    1.1 胆汁淤积性肝损伤的病理机制

    目前研究认为，胆汁淤积性肝损伤的发生主要与胆汁酸稳态失衡、炎症反应、氧化应激三个方面密切相关。首先，胆汁酸根据分子内基团的不同性质一般分为亲水性和疏水性两种，亲水性胆汁酸有熊去氧胆酸(UDCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)等，疏水性胆汁酸包括胆酸(CA)、石胆酸(LCA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)和甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)等[6]。肝脏胆汁酸合成和转运的整个过程由胆汁酸合成酶胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)、胆固醇8β羟化酶(CYP8B1)、胆固醇7β羟化酶(CYP7B1)、胆固醇27α羟化酶(CYP27A1)，肝脏基底外侧转运体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)、有机阴离子转运多肽(OATPs)、有机溶质转运体-α(OST-α)、有机溶质转运体-β(OST-β)、多药耐药相关蛋白3(MRP3)、多药耐药相关蛋白4(MRP4)、胆管膜转运体胆汁酸盐输出泵(BSEP)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)等综合调控 ......