谭晓柯，武香香，曾华辉，朱鑫*(. 河南中医药大学药学院，郑州 450046；. 河南中医药大学中医药科学院，郑州 450046)

    胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是一种难治性恶性肿瘤[1]，预后非常差，通常在确诊后，只有24%的人存活1年，9%的人存活5年[2]。预后不良的主要原因是缺乏早期症状、肿瘤进展迅速以及局部/转移性疾病的有效药物疗效有限[3]。

    齐墩果酸(oleanolic acid，OA)是一种五环三萜类天然产物，广泛存在于多种中药材中，如三七、怀牛膝、甘草、石斛夹竹桃和女贞等[4]。研究发现，OA 具有多种有益的药理学活性，比如抗氧化作用、抗炎作用、降糖作用、抗病毒作用、肝功能保护作用、胃黏膜保护作用、抗微生物作用、抗肿瘤作用等[5]。虽然OA 具有一定的抗肿瘤活性，能够抑制多种肿瘤细胞的增殖[6]，但该药物的水溶性较差，在水中的溶解度仅为 1μg·mL-1，肠黏膜透过性较差且具有较大的首过效应，致使其生物利用度低且个体间差异较大，这些性质限制了其临床应用与开发[7]。目前，OA 在市场上销售的药物制剂只有片剂和胶囊剂，国内外有关学者进行了OA 新剂型的研究，大多数新型制剂制备工艺较复杂，载药量低，对设备要求较高，而且存在靶向性较低的问题，使药物疗效不佳以及易产生不良反应[8]。因此，我们需要开发基于脂质体的靶向性制剂来提高OA 的治疗效果，并减少毒副作用。

    α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS)是维生素E最主要的成分α-生育酚(α-TOH)的一种酯化衍生物。维生素E 在储存和应用过程中易被氧化，因而常将其酯化衍生物作为商业的供应形式，α-TOS 即是其中的一种[9]。近年来研究发现，α-TOS 除作为维生素E 的供应前体外，还具有广泛的抗肿瘤活性，可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如诱导细胞凋亡、抑制NF-кB 功能、抑制血管生成等。此外，α-TOS 能选择性杀死肿瘤细胞而对正常组织无不良反应[10]。三苯基磷基团(TPP)中含有3 个苯基，使得整个分子具有很强的脂溶性，同时TPP 中磷原子上的正电荷可以离域到3 个苯环上，在更大空间分散正电荷，降低扩散渗透膜时的自由能，促使TPP 穿越磷脂膜。正常细胞的线粒体膜电位为-(130 ～150)mV，远高于内质网、核糖体等细胞器的膜电位，因此亲脂性阳离子可以很容易地通过脂质双分子层的疏水屏障并在线粒体中积聚。此外，肿瘤细胞较正常细胞具有更高的线粒体膜电位(大约为200 mV)，可将抗肿瘤药物优先靶向肿瘤细胞的线粒体，诱导肿瘤细胞凋亡[11]。因此，通过亲脂性阳离子对抗肿瘤药物进行修饰 ......