许青，刘莉莎，杨磊，尹莉芳*(1.中国药科大学药学院药剂系，南京 210009；2.国家药监局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，南京 210009)

    1 肝纤维化概述

    肝纤维化是由多种病因学因素引起的一种进程性慢性疾病，包括酗酒、慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性疾病与代谢疾病等。该疾病主要以细胞外基质(ECM)过度异常的沉积为特征，是肝脏对各种病因导致的慢性损伤的一种自我修复机制，肝纤维化最终会发展为肝硬化、肝癌等晚期肝病。截至目前，全球仍没有任何一款治疗肝纤维化的药物成功上市，因此该领域亟需新的有效的治疗药物。肝纤维化涉及多种细胞因子和肝脏细胞，肝实质细胞(HC)发生损伤和凋亡，同时免疫细胞会大量募集和浸润至损伤区域，释放多种炎性细胞因子和趋化因子，这些因子中大多对肝星状细胞(HSC)和成纤维细胞具有促炎或直接纤维化作用，共同参与疾病的形成。各类细胞在肝纤维化进程中的作用见图1。

    图1 肝脏中的主要细胞类型在肝纤维化进程中的作用Fig 1 Role of main cell types in the liver fibrosis

    1.1 肝星状细胞

    HSC 存在于肝血窦腔内(Disse 腔)，占所有肝细胞的5%～8%。HSC 在正常肝脏中处于静息态，α

    -平滑肌动蛋白(

    α

    -SMA)的表达极低，主要承担存储和代谢脂肪，合成和分泌胶原及糖蛋白的功能，含有大量的维生素A 的脂滴，是体内维生素A 的储库。HSC 是维持肝窦微环境稳态旁分泌、自分泌、近分泌和趋化因子的中心枢纽。在正常生理条件下，HSC 可以分泌胶原酶和基质金属蛋白酶，降解ECM，使ECM 处在一个动态平衡的状态。然而在疾病状态下，HSC 的激活是一个广泛而复杂的调控过程。其受到HC和非实质细胞相互作用，由邻近的窦状内皮细胞(LSEC)、库普弗细胞(KC)、内皮细胞和肝细胞以及血小板和白细胞的旁分泌刺激引发，HSC会进一步分化为成纤维细胞，快速增殖并大量形成胶原和其他ECM，驱动纤维化过程。这一调控过程对肝纤维化形成至关重要，影响肝脏的正常生理功能。1.2 肝巨噬细胞

    巨噬细胞在抗原的处理和传递、机体免疫应答的调节、病原体的吞噬方面发挥着重要的防御作用 ......