叶莉，钟晓辉(广汉市人民医院药剂科，四川 德阳 68300)

    近年来随着诊断和治疗方法的进步，恶性肿瘤患者的生存期不断延长，8%～10%的癌症患者会受到有症状脑转移的影响，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因。与脑转移相关的3 种最常见的原发性肿瘤是肺癌(占20%～56%)、乳腺癌(占5%～20%)和黑色素瘤(占7%～16%)，肾细胞癌、结直肠癌发生脑转移的概率也在增加。在肺癌中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%，小细胞肺癌患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中的发生率为40%～50%。在乳腺癌脑转移的患者中约50%发生在人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性的患者中，25%～46%发生在三阴性乳腺癌中，10%～15%发生在雌激素受体(ER)阳性HER2 阴性的患者中。与原发灶相比，乳腺癌脑转移中

    EGFR

    基因和

    HER2

    基因扩增明显增加，20%左右的HER2 阴性乳腺癌脑转移组织会转变为HER2 扩增和/或突变，50%的激素受体阳性乳腺癌脑转移组织会发生激素受体表达缺失。目前大多数肿瘤发生脑转移后的预后仍然很差，中位生存期为12 个月，甚至更短。

    外科手术切除和放射治疗是目前治疗脑转移瘤的主要手段。大多数传统化学疗法在中枢神经系统中活性有限，驱动基因突变和针对这些突变的药物的发现改变了治疗前景，一些靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂确实能穿过血脑屏障并在中枢神经系统中显示出活性。在脑转移瘤药物治疗研究中的另一个重要进展是免疫治疗具有颅内活性。限制药物治疗脑转移瘤疗效的主要两大因素包括脑转移灶与原发灶的驱动基因特征以及对药物的反应有不可预测的差异、血脑屏障和血肿瘤屏障对药物渗透入脑的限制。随着新药的不断开发以及对血脑屏障的重新认识，药物治疗将在脑转移瘤的多学科治疗中发挥越来越重要的作用，然而临床诊疗中抗肿瘤药物透过血脑屏障的能力常常不明。本文就药物透过血脑屏障的机制，用于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的全身治疗药物透过血脑屏障的能力以及肿瘤脑转移的药物治疗选择进行综述，以期为临床用药提供参考。

    1 药物透过血脑屏障的机制

    1.1 血脑屏障和血肿瘤屏障

    血脑屏障通过形成内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞等的神经血管单位来调节中枢神经系统的稳态，它们共同维持正常的脑功能。脑转移形成后，血脑屏障的完整性受到不同程度的破坏，称为血肿瘤屏障。在脑转移实验模型中发现与血脑屏障相比，血肿瘤屏障对药物或造影剂的渗透性更高。超过89%的实验性脑转移病灶存在部分血脑屏障通透性损害 ......