刘家兴，李丽美，杨庆云，臧清策，吴松，张瑞萍*，再帕尔·阿不力孜，2(.中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 00050；2.中央民族大学 生物成像与系统生物学研究中心，北京 0008)

    他达拉非(tadalafil，TDF)，化学名：6-(1，3-苯间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2 甲基-(6R，12aR)-吡嗪并[1'2'：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，可以特异性长效抑制磷酸二酯酶5(PDE5)，是一种非激素类抗男性勃起功能障碍(ED)药，与其他治疗ED的药物相比，该药具有活性高、不良反应少、半衰期长等优点。他达拉非于2003年11月在美国上市，2005年5月在中国上市。他达拉非的化合物专利ZL95192078.2 已于2015年1月到期，所以研究突破专利的新工艺对于他达拉非仿制药在中国上市具有重要价值，迫切需要开展他达拉非仿制药的质量控制方法研究。

    文献报道的他达拉非的合成路线主要有7条，其工业化生产路线是以

    D

    -色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，与胡椒醛进行Pictet-Spengler反应后再经酰化反应、亲核取代及关环反应制得他达拉非(见图1)。其中，(1

    R

    ，3

    R)-1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(T2)，是基于该路线合成他达拉非过程产生的中间体物质，作为合成他达拉非最后一步反应的原料，不可避免会作为杂质存在于终产品中。

    图1 他达拉非工业合成路线Fig 1 Industrial synthetic route of tadalafil

    该杂质结构中含有羰基取代的卤代烷基，该基团不仅具有强吸电子特性，还具有强电负性 ......