王铸辉，阳晓燕，张行飞，阳国平，黄洁，邹婵(.湖南省药品审评与不良反应监测中心，长沙 4003；.中南大学湘雅三医院临床试验研究中心，长沙 4003)

    利伐沙班直接通过抑制凝血因子Ⅹa可中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。目前，利伐沙班是血栓栓塞性疾病推荐的一线用药[1-5]。与华法林需频繁监测患者国际标准化比值(INR)相比，利伐沙班的治疗依从性更好。利伐沙班于2008年在加拿大和欧盟获得上市批准，2009年在澳大利亚及中国获批，2011年在美国获批。本研究旨在评价南京恒生制药有限公司生产的利伐沙班片与参比制剂在中国健康受试者的生物等效性及安全性，为国内利伐沙班仿制药上市审批提供依据。

    1 材料

    利伐沙班片受试制剂(T，规格：20 mg/片，批号：191201，含量：101.2%，南京恒生制药有限公司)；利伐沙班片参比制剂(R，商品名：拜瑞妥，规格：20 mg/片，批号：BJ45597，含量：101.1%，Bayer AG)；利伐沙班(对照品，纯度：99.7%，批号：ITM10082849，上海陶素生化科技有限公司)；Rivaroxaban-d4(内标，纯度：98%，批号：9-JHY-173-5，Toronto Research Chemicals)；甲醇、乙腈、甲酸(Merck 公司)；二甲亚砜(DMSO，国药集团)；水为超纯水。HPLC30-AD超快速液相系统(日本Shimadzu)；AB Sciex API 5500质谱仪(美国应用生物系统公司)。

    2 方法与结果

    2.1 受试者选择

    入选标准：年龄18～60周岁，男女均可；体质量指数(BMI)19.0～26.0 kg·m-2，男性受试者体质量≥ 50.0 kg，女性受试者体质量≥45.0 kg。试验前签署知情同意书，并对试验内容、过程及可能出现的不良反应有充分了解；志愿者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本项研究的各项要求。

    排除标准：患有需排除的疾病，包括但不限于心血管系统、内分泌系统、神经系统、血液系统、免疫系统(包括个人或家族史遗传性免疫缺陷)、精神病、代谢异常、恶性肿瘤、淋巴组织增生性疾病等病史且研究者认为目前仍有临床意义者；有食物、药物过敏史，尤其对利伐沙班片及辅料中任何成分过敏者；有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良(如喝牛奶腹泻)者；既往患有任何增加出血性风险或凝血功能障碍疾病者；在服用研究药物前3 d进食可能影响药物体内代谢的食物者(包括葡萄柚或葡萄柚产品、火龙果、芒果、柚子、橘子等)；试验前1个月内使用过任何抑制或诱导肝脏药物代谢的药物者；生命体征异常者(收缩压<90 mmHg或>140 mmHg ......