骆鸿仪，江经纬(中国药科大学，新药筛选中心，江苏省药效研究与评价服务中心，南京 210009)

    胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是一种高致命性的癌症，预计到2025年，胰腺癌将超过乳腺癌成为癌症死亡的第三大原因[1]。手术切除是治愈胰腺癌的唯一手段，但仅10%左右的病例能从中获益。对于转移性胰腺癌患者来说，化疗是常用的治疗手段，但化疗伴随着严重的不良反应。研发新药的成本巨大，需要历经数十年时间，耗费超十亿美元[2]。因此利用已确定适应证的药物用于抗肿瘤药物的研发在临床药理学中变得越来越重要。这些药物已经进行了安全性、毒性试验，不良反应较少，患者的预后期望得到改善，同时，它们能以较快的速度和较少的成本进入临床。随着人们对肿瘤分子发病机制了解的加深，以及生物信息技术的不断进步，药物再利用正被不断挖掘并广泛应用。本文就胰腺癌的潜在候选药物进行简要介绍。

    1 胰腺癌的现状以及困境

    胰腺癌是如今最常见的消化道肿瘤之一，发病率和病死率相近，是世界上恶性程度极高的肿瘤，主要类型为胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)[3]，因此，本文将以PDAC为对象进行介绍。

    PDAC的发生涉及较多因素，其中遗传突变引起的PDAC病例占所有病例的10%，其余病例的发生主要与肥胖、糖尿病、饮食、酗酒、慢性胰腺炎等多种外在因素有关[4]。在分子机制方面，致癌KRAS突变、肿瘤抑制基因CDKN2A、TP53和Smad4的失活是主要原因[5]。手术是治愈PDAC的唯一手段，但胰腺位于机体解剖学深部而不易察觉其早期特征，当患者确诊时大多已处于癌症晚期且肿瘤细胞发生了转移，只有15%～20%的患者符合手术切除的条件[6]。即使进行外科切除，患者的长期生存仍不容乐观。对大部分的PDAC患者来说，化疗是其为数不多的选择。吉西他滨是PDAC一线化疗的基础，但易产生耐药性。近年来发展出了作为治疗转移性胰腺癌的金标准的联合方案(FOLFIRINOX)：5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂[7]，但伴随的不良反应也多。利用下一代测序(NGS)技术[8]可识别肿瘤中的异常突变，开发选择性针对这些异常突变靶点的药物。然而，尽管在多种肿瘤中显示出疗效，靶向疗法未能明显改善晚期PDAC的预后，这可能涉及到PDAC间质的复杂性和细胞群体的高度异质性[9]。此外，近年来免疫疗法被认为是治疗癌症的一种有希望的手段，已在多种癌症中显示出疗效，但是在大多数PDAC患者中并未表现出显著的临床活性 ......