张琳洁，于永生(上海大学医学院，上海 200444)

    先天免疫系统是人体的第一道防线，先天免疫系统中的模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)通过对微生物病原体特定的分子结构进行识别启动机体的防御系统[1]。环磷酸鸟苷-磷酸腺苷酸合成酶(cyclic adenosine-adenosine synthase，cGAS)作为一种胞内模式识别受体，通过激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)通路，激发和影响先天免疫系统[2]。

    目前已经证实，cGAS-STING 信号通路作为先天免疫传感器在许多病理和生理过程的作用日益扩大，包括防御微生物感染、抗肿瘤免疫、细胞衰老、自噬以及自身免疫等[3-4]。近年来的研究表明cGAS-STING 信号通路在神经系统疾病，尤其是神经退行性疾病方面也起到了重要作用。本文就cGAS-STING 信号通路在神经退行性疾病中的作用及其潜在治疗意义进行综述。

    1 cGAS-STING 信号通路

    cGAS 属于核苷酸转移酶家族成员，能够检测到胞质中的双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)，Sun 等[5]首次通过生化分离和质谱定量分析鉴定出cGAS，也证明了cGAS 是一种触发Ⅰ型干扰素(type Ⅰ interferon，IFN-Ⅰ) 通路的胞质DNA 传感器。Civril 等[6]测定了猪的cGASMab21 晶体结构，证明cGAS 是由一个非结构化N 末端延伸和一个高度保守的Mab21 核苷酸转移酶结构域组成的。同期另一项研究中，利用鼠源cGAS-DNA 结构模型阐明了cGAS 的催化机制，当胞质DNA 出现时，就会引起cGAS 构象改变，cGAS 的活性口袋从无活性的关闭构象转变为具有活性的开放构象，促使cGAS-DNA 复合物形成，该复合物促进三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)和三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)转化为2’3’-环鸟苷酸-腺苷酸(2’3’-cyclic GMP-AMP，cGAMP)[7]。cGAS的激活依赖于DNA 结构[8]。当DNA 为>45 bp的片段时，能够有效地促进人源cGAS 活化，而鼠源cGAS 可被短至20 bp 的DNA 激活[9]。

    Ishikawa 等[10]在抗病毒免疫研究中发现并首次报道了STING 对固有免疫反应至关重要。STING是主要定位于内质网的跨膜接头蛋白 ......