王锦，周三云，曹婉，高喜乐，王艳娟，李龙英(浙江圣兆药物科技股份有限公司，杭州 310051)

    精神分裂症因其特殊性需长期治疗，目前给药依从性差是精神分裂症长期治疗的主要问题，礼来制药公司将活性成分奥氮平和双羟萘酸结合生成一种难溶性化合物(奥氮平双羟萘酸盐一水合物)，该难溶性化合物在注入肌肉后形成药物储库，持续缓慢地释放奥氮平，以达到延长给药周期的目的，解决了依从性差的问题，具有临床优势[1]，目前已在欧洲(商品名：Zypadhera)和美国(商品名：Zyprexa Relprevv)上市[2]。

    原料药奥氮平双羟萘酸盐一水合物仅收录于欧洲药典[3]，《中国药典》尚未收载。目前合成该原料药的工艺溶剂主要有二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)，因二者的沸点较高，生产工艺中通过水洗较难去除完全，《中国药典》2020年版四部通则中0861 残留溶剂测定法[4]和ICH Q3C(R5)均将DMSO 和DMF 分别列为第三类溶剂和第二类溶剂，限度依次为0.5%、0.088%。本文根据公司实际使用需要，将原料药奥氮平双羟萘酸盐一水合物中DMSO 限度收严至0.3%。目前有多篇文献报道了DMF 或DMSO残留量的检测方法，均采用气相色谱法[5-10]。奥氮平双羟萘酸盐一水合物熔点高达210℃且熔融分解，极易污染气相色谱柱，气相直接进样不适用于该品种；而DMSO 和DMF 沸点较高，顶空进样同样不适用；DMSO 与DMF 沸点极性相近，气相色谱较难实现两者的完全分离，已报道文献不能同时检出这两种组分。另有文献报道了水和废水中的DMF、DMAC、DMSO 的HPLC 分析方法[11] ......