高文聪，马昕，陈鹏，郑昌博(昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，昆明 650500)

    心血管疾病是导致人类死亡的主要原因。据《中国心血管健康与疾病报告2019 概要》报告，中国心血管疾病患病人数推算已达到3.30 亿，心血管疾病患病率及病死率仍处于持续上升阶段，并且发病趋于年轻化，因此心血管疾病的防治显得尤为重要。在心血管疾病中，心脏肥大和心肌纤维化会逐渐发展成心脏功能障碍或心力衰竭，甚至死亡。近年来研究发现，蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)在心血管疾病中扮演着重要角色。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的HDAC 抑制剂有6种：伏立诺他(vorinostat，SAHA)、贝利司他(beli-nostat，PXD101)、帕比司他(panobinostat，LBH589)、罗米地辛(romidepsin、FK228)、西达本胺(chidamide)和莫西司他(mocetinostat，MGCD0103)，主要用于治疗T 细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和前列腺癌等恶性肿瘤[1]，而SAHA 除了可抑制喉癌细胞增殖外[2]，还能有效舒张小鼠血管主动脉[3]。大量研究表明，调节HDAC 可改善心脏肥大、心力衰竭、心律失常、心肌梗死、高血压、动脉粥样硬化和纤维化等心血管疾病[3-5]。HDAC 在心血管疾病中的作用研究已引起广泛关注，有望成为防治心力衰竭的新途径。

    1 HDAC 的结构与功能

    HDAC 催化去除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，导致染色质浓缩和抑制mRNA 合成。HDAC除了抑制转录基因表达外，还参与了翻译后修饰(PTM)的调节。最近研究发现，HDAC2 发生S-亚硝基化修饰促进了心脏肥大的发展[6]，HDAC的功能与心血管疾病的发展息息相关。已发现的18 种HDAC 被分为Ⅰ～Ⅳ类(见图1)。Ⅰ类和Ⅱ类HDAC 主要在组蛋白尾端的赖氨酸脱乙酰基中起作用[7]。Ⅱ类HDAC 进一步分为2 个亚组：Ⅱa 类具有C-末端，Ⅱb 类具有2 个脱乙酰酶结构域。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类HDAC 需要锌离子(Zn2+)并且具有用于乙酰基-赖氨酸水解的类似催化核心，而Ⅲ类HDAC 需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)才能发挥其酶活性[8]。

    图1 HDAC 分类与结构[18]Fig 1 Classification and structure of HDAC[18] ......