王官连，张咏梅，高文雅，刘佳霖，鲍磊，刘传文，赵小亮，焦玥，刘洋，王志国，李涛，*，杜茂波*(.中国中医科学院中药研究所，北京 00700；.烟台中亚至宝药业有限公司，山东 烟台 64000；.中国中医科学院医学实验中心，北京 00700)

    中药丸剂系指原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形固体制剂，主要包括蜜丸、水蜜丸、水丸等[1]。中药丸剂的使用历史悠久，众多使用至今的中医名方如六味地黄丸、逍遥丸等均为丸剂。据统计，2020年版《中国药典》一部收载的1607 种成方或单味制剂中，丸剂有412 种，占比达25%[2]。中药丸剂的配伍药味一般较多，且多以饮片细粉直接入药，辅料用量大，各药味占比较低，所以中药丸剂的物质基础研究更为复杂和困难[2]。高效液相色谱(HPLC)指纹图谱分析技术由于其覆盖性强、操作简单、使用经济等特点，在中药的物质基础研究方面显示出巨大的优势[3]。化学模式识别可以对指纹图谱进行数据降维、识别和分类，强调其相似性和差异性[4]。通过HPLC 指纹图谱等现代分析技术对中药的化学组成进行全面表征，进一步利用化学模式识别技术对其相似性或差异性进行分析，是建立中药丸剂质量评价和控制体系、提升制剂批次间一致性的有效途径。

    至宝三鞭丸，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》(第十六册)，是由海狗鞭、狗鞭、鹿鞭、人参、淫羊藿等40 多味中药配伍而成的中药蜜丸，具有补血生精、健脑补肾等功效[5]，用于治疗体质虚弱、腰背酸痛、肾亏遗精、神经衰弱等症[6-7]。据统计，至宝三鞭丸已在日本、东南亚、欧美等30 多个国家和地区销售，使用相当广泛，对其制剂质量的一致性进行评价至关重要。目前，对至宝三鞭丸的质量控制和物质基础有一定的研究，如使用薄层色谱对其当归的定性鉴别、HPLC 对其山茱萸中马钱苷的含量测定等[8-9]，但这些方法远不能全面表征其化学组成，制约了至宝三鞭丸制剂批间一致性的评价和进一步质量提升的要求。

    前期，本课题组提出了应用“制剂质量标志物”进行中药制剂质量评价和控制的思路[10-12]，其主要包含以下特点：制剂质量标志物在中医药理论的指导下，依据临床适应证的要求，按照君-臣-佐-使配伍后产生；制剂质量标志物不在原料阶段产生，而在制剂阶段产生，由工艺所决定；制剂质量标志物可用于制剂的工艺筛选、质量评价及质量控制；制剂质量标志物与临床适应证直接相关，其含量高低反映了药效的高低，也就是产品的优劣。本研究以已上市销售且广泛应用的中成药制剂至宝三鞭丸为研究对象，利用HPLC指纹图谱分析和化学模式识别等技术 ......