管庆霞，周小影，刘宇萌，于欣，赵芳园(.黑龙江中医药大学，哈尔滨 50040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 50040)

    甘草次酸(GA)及其衍生物的抗肿瘤作用已被广泛研究。GA可通过诱导细胞周期阻滞和激活半胱天冬酶依赖途径来诱导肝癌细胞凋亡，还通过下调血管内皮生长因子(VEGF)、淋巴管内皮透明质酸受体1(LYVE-1)和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)蛋白的表达来抑制肝癌的血管化和淋巴转移[1-2]。聚乙二醇(PEG)修饰的纳米给药系统可延长纳米粒在体内的循环时间，且透过细胞膜的能力增强。细胞内外存在氧化还原电位，而二硫键能够在细胞外环境中稳定存在，在还原性的细胞内环境中被谷胱甘肽(GSH)还原，肿瘤细胞中GSH的浓度比细胞外及正常细胞均较高，能够提供还原环境，使得二硫键发生断裂，实现高效释药的目的[3-4]。

    马钱子碱具有抗炎、抗肿瘤及增强机体免疫力等作用，是一种高效的抗肿瘤单体，但水溶性差、具有毒性等缺点制约了其在临床上的应用[5-6]。如何将药物靶向于肝，使其更好地发挥疗效，已成为目前亟需攻克的难题。

    本试验基于GA的肝靶向性及抗肿瘤的药理作用，PEG长循环特性及二硫键细胞内可断裂特点，将GA、PEG以及二硫键进行制备，构建GA介导的马钱子碱自组装纳米粒，以期提高马钱子碱生物利用度，发挥长效作用。采用HPLC法建立马钱子碱在血浆中含量测定的体内分析方法，经尾静脉注射后在不同时间点大鼠眼眶取血，HPLC含量测定后DAS 2.0软件对药时数据进行方程拟合，得出药动学参数，从而分析体内药动学差异。

    1 仪器与试药

    DF-101Z恒温磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)；氮气吹干仪(BFC八方世纪)；微型涡旋混合器(上海沪西分析仪器厂有限公司)；e2695-2698高效液相色谱仪(美国Waters公司)；离心机(上海安亭科学仪器厂)；超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；十万分之一分析电子天平(瑞士METTLER TOLEDO公司)；微量移液器(大龙合资)。

    肝素钠注射液(江苏万邦生化医药股份有限公司，批号：1209124，规格：2 mL：12 500 U)；B-GPSG-NPs冻干品、B-PSG-NPs冻干品(自制，载药量约2.58%)；羟基酪醇(HT)对照品(批号：20130301，苏州皓翔化学科技有限公司)、马钱子碱对照品(批号：110706-200505，纯度均>98%，中国食品药品检定研究院)。

    SPF级SD大鼠，雌雄各半(200±20)g(批准文号2016101601 ......