李成，吕梦凡，余佳，徐必学*，徐广灿*(1. 贵州中医药大学 药学院，贵阳 550025；2.贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，贵阳 550014；3. 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵阳 550014)

    近年来，癌症(亦称恶性肿瘤)的发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]，我国癌症患者病死率居世界首位。2021年，全球新增癌症患者数量约为1930万，因患癌死亡人数达1000万人；预计到2040年全球将会有超过2840万新增癌症患者，相较于2020年，增幅达47%[2]。由此可见，癌症已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一。目前，抗肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化学药物治疗和免疫治疗等[3]。其中，化学药物治疗是目前针对恶性肿瘤的主要治疗方法，但在临床应用中，现有抗肿瘤药物往往表现出毒副作用大和易产生耐药性等缺点[4]。因此，寻找和开发新型高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的科学意义。

    喹啉(quinoline)及其衍生物是一类重要的、具有多种生物活性(如抗疟疾[5]、抗菌[6]、抗肿瘤[7-9]、调节免疫[10]、抗炎症[11]和抗结核[12]等)的氮杂环类化合物，广泛存在于许多天然产物和合成药物中[13]：如抗疟疾药[14](奎宁、奎尼丁、氯喹等)、抗真菌药(氯碘羟喹)和平喘药(孟鲁司特)等已上市销售药物[15]。同时，喹啉作为抗肿瘤药物研发中的优势骨架结构受到了高度的关注，已有多种含喹啉骨架的抗肿瘤药物上市销售，例如伯舒替尼(bosutinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、吡咯替尼(pyrotinib)等[16](见图1)。

    图1 伯舒替尼、乐伐替尼和吡咯替尼结构式Fig 1 Structures of bosutinib，lenvatinib，and pyrotinib

    氟原子因具有与氢原子相近的原子半径以及高电负性的特性，使得含氟基团在许多研究领域，尤其是医药领域得到了广泛的应用[17-19]。三氟甲基(-CF3)是一类常见的含氟基团，多项研究表明，三氟甲基的引入能够显著改善原化合物的化学稳定性、亲脂亲油性、生物膜通透性、体内代谢稳定性和生物利用度等[20]。基于喹啉骨架结构和三氟甲基在抗肿瘤药物研发应用中的优势，本课题组前期设计并合成了系列2-三氟甲基-喹啉-4-胺衍生物 ......