郭玉贤，刘磊，郑明秀，郭作娟，梁荣财，2*(.烟台大学药学院，烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心，分子药理和药物评价教育部重点实验室(烟台大学)，山东 烟台 264005；2. 山东绿叶制药有限公司长效和靶向制剂国家重点实验室，山东 烟台 264003)

    微球作为一类长效注射剂，通过将药物分散或包裹在生物可降解材料中，保护药物不被酶降解，实现缓释和控释给药，提高药物在体内的耐受性和患者的依从性，以获得良好的治疗效果[1-2]。生物可降解高分子材料因其疗效好、毒性低而被用于微球的制备[3]。其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)可以通过改变其组成、相对分子质量和化学结构来调节药物的释放，是目前应用最广泛的缓释微球骨架材料[4]。

    醋酸亮丙瑞林是一种促黄体生成激素释放激素类似物，为水溶性九肽，具有高效的垂体-性腺系统抑制作用，可用于治疗激素敏感型前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等疾病[5]。醋酸亮丙瑞林具有亲水性、易被酶降解、pH敏感的物理化学性质，因此存在生物利用度低、生物半衰期短等缺点，需频繁、长期给药[6-7]，将其开发成长效注射剂非常必要[8-9]。自美国食品药品监督管理局(FDA)于1989年批准以来，醋酸亮丙瑞林PLGA微球已成为现代长效释放基准产品，是国内外研究的热点[10]。

    本研究采用W1/O/W2乳化溶剂挥发法制备醋酸亮丙瑞林PLGA微球，通过Box-Behnken响应面法优化处方，以制备粒径较小，包封率较高的微球，并对其粒径、载药量、包封率、表面形态、药物稳定性、体外加速释放行为等进行表征，为醋酸亮丙瑞林PLGA微球工业化大规模生产的处方设计提供参考。

    1 材料

    IKA高速均质机(德国IKA公司)；高速剪切分散乳化机(上海依卡机电制造有限公司)；高效液相色谱仪LC25(Agilent公司)；马尔文3000粒度仪(Malvern Instruments公司)；EM-30型扫描电镜(韩国Coxem公司)；GL21M高速冷冻离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)；电动搅拌器(德国IKA公司)；pH计(上海梅特勒-托利多仪器有限公司)；冷冻干燥机(宁波新芝冻干设备股份有限公司)；SHZ-88水浴恒温振荡器(江苏金怡仪器科技有限公司)；圆二色谱仪(Applied Photophysics Ltd公司)。

    醋酸亮丙瑞林(中肽生化有限公司)；二氯甲烷(南京化学试剂股份有限公司，分析纯)；PLGA(7525 2A，山东绿叶制药有限公司)；聚乙烯醇(PVA，德国Merck公司)；吐温20(国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为色谱纯 ......