杨华蓉，周伯庭(中南大学湘雅医院药学部，长沙 410008)

    华法林是一种香豆素类维生素K拮抗剂，常用于预防和治疗血栓性疾病。胺碘酮是一种临床应用广泛的广谱抗心律失常药物，常用于控制室性或室上性心律失常以及行射频消融术后患者的心律[1-2]。胺碘酮是华法林代谢酶肝细胞色素P450 2C9的抑制剂，以非立体选择的方式抑制华法林的羟化，可增强华法林抗凝作用[3-5]。两种药物常合并使用，易导致严重的出血[6]。

    在接受抗凝治疗的患者中有30%～50%的患者同时患有慢性肾脏疾病[7-9]。慢性肾脏疾病不仅会影响经肾脏排泄的药物的清除，还会改变肝细胞色素P450的活性、药物转运蛋白的表达以及药物的血浆蛋白结合率[10-12]。这无疑增加了华法林和胺碘酮药物相互作用的不可预见性。近年来已经有不少根据临床特征、遗传因素和药物因素的模型来预测华法林的剂量[13-15]，但是在胺碘酮与华法林合并使用初期，尽管已经减少了华法林剂量且增加了国际标准化比值(INR)监测频率，仍然有约30%的患者出现超过治疗范围的INR[16]。这提示临床需要进一步探索华法林和胺碘酮相互作用异质性的来源。虽然过往的研究已经表明肾功能会影响华法林的代谢，但是目前很少有研究论证肾功能是否会影响华法林和胺碘酮药物相互作用。本研究的目的是考察肾功能对华法林和胺碘酮药物相互作用的影响，并探索异质性的来源，帮助临床更合理的用药。

    1 方法

    1.1 研究设计和研究对象

    本研究为回顾性队列研究，收集了2017年至2020年在中南大学湘雅医院行心脏瓣膜置换手术的患者。华法林合并使用胺碘酮的患者纳入试验组，使用华法林但不合并使用胺碘酮的患者纳入对照组，拟按照1∶5的比例纳入试验组和对照组患者，比较试验组和对照组之间抗凝情况和华法林敏感性指数(warfarin sensitivity index，WSI)的差异。WSI是一个剂量化的INR指标，在各种研究中常被用来反映个体对华法林的总体敏感性[17-20]。

    1.2 用药情况

    ① 对于试验组的患者，无论华法林与胺碘酮使用的先后顺序如何，从华法林和胺碘酮开始合并用药之日起该患者即纳入研究；对照组患者从服用华法林的第一日起即纳入研究。② 患者使用规格2.5 mg/片或规格3.0 mg/片的华法林钠片均可；由于华法林的药效存在显著的个体差异，因此无固定给药剂量，且WSI已经能够反映剂量对INR的影响。③ 试验组患者使用盐酸胺碘酮注射液或盐酸胺碘酮片均可，无论使用何种剂量的胺碘酮都会对肝细胞色素P450 2C9产生一定程度的抑制 ......