王芳芳，黄亚辉，王孝清，盛春泉，刘娜*(. 海军军医大学，上海 00433；. 福建中医药大学，福州 350)

    据统计，全球每年约有90万人死于结直肠癌(colorectal cancer，CRC)，CRC已成为全球第三大常见恶性肿瘤和第二大致命癌症[1]。虽然科研人员已经进行了广泛的研究，但CRC的致病机制仍未完全阐明。由于高通量测序等科学技术的进步，肠道微生物群失衡被认为和CRC的发病机制相关[2]。微生物群是指存在于特定环境中的微生物的集合，包括细菌、古细菌、病毒(噬菌体和真核病毒)、真菌、单细胞原生动物和蠕虫[3]。人体健康虽然与我们自身的基因组密切相关，但是很大程度上依然与生活在我们体内的微生物有关[4]。在人体中，胃肠道是微生物最易富集的部位，大约含有3×1013个细菌，其中大多数是共生菌[5]。肠道微生物通常分为有益微生物和有害微生物：有益微生物在肠道内为人体提供营养物质和预防疾病发生，而有害微生物在肠道内定植会产生毒素和致癌物质[6]。肠道内细菌主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和瘤胃球菌科等组成，此外还包括少量的梭状芽孢杆菌[7]。肠道内定植的细菌中，拟杆菌门的产肠毒素脆弱拟杆菌尤其引人关注且被发现参与CRC的发生发展。

    1 脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis，B. fragilis)

    拟杆菌门为无芽孢、专性厌氧的革兰氏阴性菌。拟杆菌门种类繁多，超过20多种，这些细菌在人体肠道中通常扮演健康菌群的角色，维持着肠道菌群平衡。脆弱拟杆菌隶属于拟杆菌门，属于条件致病菌，分为非产肠毒素脆弱拟杆菌(nontoxigenicBacteroides fragilis，NTBF)和产肠毒素脆弱拟杆菌 (enterotoxigenicBacteroides fragilis，ETBF)[8]。NTBF与ETBF的不同之处在于是否能够产生脆弱拟杆菌毒素(Bacteroides fragilisenterotoxin，BFT)。BFT是ETBF的毒力因子，共有BFT-1、BFT-2 和BFT-3 三种基因型。BFT是一种20 kDa锌依赖型金属蛋白酶，也被称为Fragilysin[9]。BFT作为一种无活性酶原，由一个N前端结构域、一个柔性连接体和一个C端催化结构域组成[10]，通过一种被称为fragipain(Fpn)的肽酶裂解其柔性连接蛋白中的精氨酸位点而被激活[10-12]。Fpn是一种C11家族半胱氨酸蛋白酶，通过去除BFT前端结构域而直接激活脆弱拟杆菌细胞中的BFT。BFT通过破坏细胞间紧密连接和增加肠黏膜通透性而导致肠道炎症和组织损伤[9] ......