张哲，龙佳瑶，陈晓勇，饶利兵，林玲，唐根云*(. 广州医科大学研究生院，广州 50000；. 湖南医药学院，湖南 怀化 48000；. 三亚中心医院，海南 三亚 57000)

    皂苷类化合物是一类苷元为三萜或甾烷类的糖苷类化合物，主要分布于人参、柴胡、桔梗、甘草等高等植物中，少量存在于海星、海参、珊瑚等海洋生物中。现代药理学研究表明，皂苷类化合物具有显著的抗肿瘤作用[1]，其在抗肝癌[2]、胃癌[3]、肺癌[4]、白血病[5]等恶性肿瘤药理机制的研究中取得了较大进展。原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，又称肝细胞癌，占据所有肝癌类型的70%～90%，其病死率在所有恶性肿瘤中居第四位[6]。NCCN指南指出[7]，临床上治疗中晚期HCC患者常采用姑息性手术、化疗、放疗及免疫治疗等方法。考虑到这些手段有着较明显的不良反应和并发症，限制了其在HCC患者中的广泛应用，所以寻找并开发新型有效、毒性较低、适应性更广的抗肝癌药物具有重要意义。我国传统植物药滇重楼、人参、柴胡、桔梗、地肤子中富含的天然皂苷毒副作用小且药理活性广泛，能够通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、增加细胞自噬、阻滞细胞周期、抑制肿瘤侵袭转移及肿瘤耐药性等多途径发挥抗肝癌作用。因此，笔者归纳总结了近20年的国内外文献，首次系统综述滇重楼、人参、柴胡、桔梗、地肤子皂苷抗肝癌的药理作用机制，以期为先导化合物的发现与新药的开发提供新思路。

    1 皂苷类化合物抗肝癌的作用机制

    1.1 抑制肝癌细胞增殖

    不受机体控制地无限增殖几乎是所有肿瘤细胞的一个共同特点[8]。许多皂苷类化合物可以通过表观遗传学如DNA甲基化、转录后修饰调节基因的表达来抑制肝癌细胞的增殖。人参皂苷Rh2在体内外均可通过上调miR-491，促进表皮生长因子受体(EGFR)mRNA降解，从而抑制细胞的增殖[9]。DNA甲基转移酶(DNMT)是DNA甲基化修饰的关键酶，可使启动子CpG岛序列上的胞嘧啶发生甲基化来抑制基因的转录。Teng等[10]采用高效液相色谱结合质谱法从人参中分离出20(R)-人参皂苷Rg3、20(S)-人参皂苷Rg3，经鉴定两者均可通过增加DNMT3a、DNMT3b的表达，促进基因P53转录，并甲基化血管内皮生长因子(VEGF)的启动子来抑制肝癌细胞增殖，而体外实验表明后者效果较前者更优。此外，人参皂苷Rh2可下调甲基转移酶Zeste同源物2的增强子(EZH2)的表达，减少基因CDKN2A-2B启动子的甲基化修饰，促进下游基因p14、p15、p16的转录 ......