曾女金，邢孟韬，何玲(中国药科大学药学院，南京 211198)

    胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是一种常见的脑肿瘤，恶性程度高，被世界卫生组织归类为Ⅳ级胶质瘤，年发病率约4.03/10万[1]。目前针对胶质瘤的治疗以最大程度手术切除为主，辅以放化疗。但综合治疗后，大多数患者仍在相对较短的时间内复发，且复发肿瘤往往更具侵袭性和耐药性，导致患者预后不良，中位生存期少于两年[2]。减少GBM复发是亟待解决的临床问题。

    DNA损伤性化疗药物和辐照可能引起肿瘤细胞和非肿瘤细胞的衰老，这种现象被称为治疗诱导性衰老(therapy-induced senescence，TIS)[3]。GBM具有高侵袭性，虽然目前对GBM的最大安全性切除通常包括肿瘤以外的区域，但切除边缘仍可能存在残留GBM细胞[4]。浸润到正常组织中的肿瘤细胞在放化疗作用下被诱导衰老，生长增殖受到抑制，使患者受益。但越来越多的临床及临床前研究证据表明，放化疗会引起肿瘤和正常组织中衰老细胞累积，持续增加的衰老细胞可能分泌多种促肿瘤因子，诱导GBM复发[5-6]；且残留GBM细胞在治疗压力诱导的衰老状态下可能转化为对治疗有更高抗性的分子亚型，产生恶性更强的复发肿瘤[7-8]，引起患者不良预后，表现出比初发时更高的转移率和病死率。基于衰老细胞在肿瘤治疗中的双重作用，完善TIS有关治疗策略成为众多科学家关注的焦点。本文就TIS对GBM治疗的影响作一综述，旨在为降低GBM复发和研发GBM治疗药物提供参考。

    1 放化疗引起GBM细胞衰老

    细胞衰老(cellular senescence)是发生在二倍体细胞中的一种稳定的细胞周期停滞现象，最早于19世纪60年代由Hayflick和Moorhead提出[9]。体外培养的人成纤维细胞在连续培养50～70代后即丧失增殖能力并进入生长停滞状态，达到“Hayflick极限”，这种衰老类型被命名为复制型衰老(replicative senescence)。除复制型衰老外，在各种压力刺激下，细胞也会发生衰老，这种衰老没有明显端粒缺失，被命名为早衰，TIS就是早衰的一种[3]。

    放化疗引起GBM细胞广泛发生衰老。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是治疗GBM的一线化疗药物，通过诱导O6-甲基鸟嘌呤(O6-methylguanine，O6MeG)发挥细胞毒性作用，诱导DNA双链断裂和细胞死亡。关于替莫唑胺的作用机制研究发现，除诱导凋亡和自噬外，替莫唑胺还可引起胶质瘤细胞大量发生衰老[10]。近期的一项研究指出 ......