侯继鹏，时晓燕，张业华，郝贵周，张贵民(鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 273400)

    利伐沙班为一种高选择性抗凝药物，可直接抑制凝血因子Ⅹa，从而达到抗凝目的。临床上用于降低关节置换术后下肢静脉血栓风险，预防骨科大手术后深静脉血栓形成，提高非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的临床疗效[1-5]。

    利伐沙班的合成工艺主要使用三个起始物料，其中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为合成利伐沙班的中心前体，与化合物2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮和5-氯噻吩-2-碳酰氯为原料合成利伐沙班[6]。这三个起始物料均含有基因毒性警示结构，具有潜在的基因毒性[7]，它们及其副反应产物可能残留于利伐沙班。目前对于4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮及其副产物杂质、5-氯噻吩-2-碳酰氯及其副产物杂质、2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮的研究均已有报道[8-14]，但未见2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮副产物杂质(S)-2-(2-羟基-氯丙基)-1H-异吲哚-1，3-二酮的相关研究。

    本研究建立了超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)定量测定利伐沙班中的基因毒性杂质(S)-2-(2-羟基-氯丙基)-1H-异吲哚-1，3-二酮，根据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)M7和2020年版《中国药典》9306遗传毒性杂质控制指导原则相关规定[15-16]，基于毒理学关注阈值(TTC)法，控制(S)-2-(2-羟基-氯丙基)-1H-异吲哚-1 ......