李倩倩，薛晓文，2*(.中国药科大学药学院，南京 200；2.中国药科大学药物化学教研室，南京 200)

    转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种多功能细胞因子，广泛存在于哺乳动物的组织细胞和转化细胞中，自20世纪70年代末被发现以来，已在哺乳动物中发现了33个该家族成员配体，包括TGF-β、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、激活素、抗缪勒式管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、生长分化因子(growth and differentiation factors，GDF)和结节素(nodal)等。这些配体具有相似的结构，并共享信号转导的基本机制，在生物体生殖细胞、胚胎和各种组织或器官中广泛表达，与细胞增殖、分化、转分化、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)重塑、衰老和细胞凋亡等多种细胞行为密切相关[1]。TGF-β配体通过与细胞膜表面的特异性受体(即TGF-β受体)结合才能发挥生理效应。ALK5为TGF-βⅠ型受体中研究最为广泛的一个亚型，抑制该亚型可以产生抗肿瘤等作用。本文在介绍TGF-β、相应受体及相关信号通路的基础上，对近年来报道的ALK5抑制剂的各种生物活性进行梳理，希望为今后的ALK5抑制剂研究提供有益参考。

    1 TGF-β、TGF-β受体及相关信号通路

    TGF-β是一种由两个含有112个氨基酸的单体通过二硫键连接的蛋白质，目前已发现6种亚型，其中TGF-β1(占90%以上，活性最强)、TGF-β2 和TGF-β3 3种亚型常见于哺乳动物体内，它们能够通过与TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ，也称为作为激活素受体样激酶，ALK)和Ⅱ型受体(TβRⅢ)这两种类型的跨膜受体的结合来触发细胞内信号[2-3]。目前，已经鉴定出7个TβRⅠ亚型(ALK1～ALK7)和5个TβRⅡ亚型，这两种受体在所有细胞中均能表达，它们可以与相应的TGF-β超家族成员形成特定的异性复合物进行信号传递，从而发挥相应的细胞功能。初始合成的TGF-β是以非活性前体的形式存在(即潜伏期TGF-β)，需要通过潜伏TGF-β结合蛋白(latent TGF-βbinding protein，LTBP)和潜伏期相关肽(latency-associated peptide，LAP)组成的复合物激活后才能发挥相应的生物效应[4]。激活后的TGF-β首先与TβR Ⅱ结合进行信号传导，将ALK5募集到高度保守的富含Gly-Ser的近膜区域(GS区)使其发生构象调节并激活[5] ......