岳青阳，张耀文，徐万魁*(1.辽宁省检验检测认证中心，沈阳 110036；2.辽宁省药品检验检测院/国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室，沈阳 110036)

    基因毒性杂质是指能够直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向的一类物质，对DNA的损害包括染色体断裂、DNA重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平产生基因毒性物质而产生的突变[1-2]，如磺酸酯类、N-亚硝胺类、卤代烷烃类和肼类等，其中N-亚硝胺类基因毒性杂质是公认的强毒性的化合物之一。N-亚硝基二甲胺(NDMA)及N-亚硝基二乙胺(NDEA)均为常见的N-亚硝胺类化合物，不仅属于2A类致癌物质，而且属于三大“关注队列”的基因毒性杂质，在 ICH M7 指南中明确该类化合物具有较高致癌性[3-5]。

    目前，我国高血糖发病率持续增长，其中2型糖尿病占糖尿病人群的近90%，二甲双胍产品作为治疗2型糖尿病的一线药物，有着稳定的市场需求[6]。糖尿病患者需要终身服药，且服用的剂量大、时间长，因此需要更加严格地控制杂质水平。2019年12月，FDA宣布从降糖药物盐酸二甲双胍制剂中检出杂质NDMA，随后我国药品监督管理部门也陆续开展了二甲双胍制剂中NDMA的监测工作[7-9]。复方二甲双胍格列吡嗪胶囊为盐酸二甲双胍与格列吡嗪的复方制剂，临床上用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，由临床数据显示，使用该复方制剂比单独使用二甲双胍效果更佳，且患者依从性、耐受性好，因此该制剂在临床上使用较为广泛[10-11]。目前复方二甲双胍格列吡嗪胶囊在国内尚属独家品种，并未对其中的亚硝胺类杂质进行控制，国内未见复方二甲双胍格列吡嗪胶囊中NDMA和NDEA检测的有关文献 ......