王珏，陈佩弦，何玲，孙逸(中国药科大学药学院，南京 211198)

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种慢性神经退行性疾病，是老年痴呆症的主要病因，其临床特征是以记忆力减退为常见症状的进行性认知障碍[1]。《世界阿尔茨海默病报告》指出，目前全球范围内的AD患者约有5000万名，预计到2060年，将增长到1.38亿[2]。AD的两个主要组织病理学标志物是细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)和细胞外的β-淀粉样蛋白斑块沉积(β-amyloid protein plaque，SP)，分别由过度磷酸化的Tau(microtubule-associated protein tau，Tau)蛋白和β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)组成[3]。但是，基于清除Aβ或降低过度磷酸化的Tau蛋白的药物开发策略屡次失败[4]。

    随着实验技术的提高，在对Aβ假说进行修正和深入研究的同时，新的致病假说也不断被提出，其中颅内神经炎症已经被确定为AD的关键驱动因素[5]。流行病学研究显示，使用非甾体抗炎药可预防或减缓AD的进程[6]。AD患者脑组织和脑脊液中包含多种促炎介质，脑内淀粉样斑块周围激活的胶质细胞增多[7]。近期的研究发现，信号传导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription，STAT3)是炎症信号的重要调节因子[8]。AD模型病理过程和AD患者脑中也检测到了活化形式的STAT3上调[9]。STAT3表达上升伴随着小胶质细胞的活化和星形胶质细胞的激活和增殖，这些反应加剧了脑内的神经炎症，使脑内的病理环境进一步恶化，形成恶性循环，导致患者的认知和学习能力进一步降低[8]。STAT3的抑制或许可以成为改善AD症状的新途径。

    氯硝柳胺(nicolsamide，NIC)是WHO批准的首选灭螺药，已在临床应用50余年[10]，主要通过影响细胞线粒体、溶酶体以及乳酸脱氢酶等多种细胞酶的活性，参与细胞的氧化磷酸化，引起细胞凋亡和自噬性死亡[11-12]。氯硝柳胺是公认的STAT3抑制剂，可抑制巨噬细胞诱导的炎症反应，在治疗肿瘤、细菌病毒感染、糖尿病、心血管系统疾病、神经退行性疾病等方面具有潜在的应用效果[13]。因此，本研究拟以氯硝柳胺为工具药，探讨STAT3在AD小鼠认知障碍发生发展中的作用和机制。

    1 材料

    旷场实验视频分析系统、新物体识别视频分析系统、Y迷宫、穿梭实验视频分析系统(北京众实迪创科技有限公司)；Morris水迷宫(上海吉量软件科技有限公司)；ANY-maze动物行为分析系统(美国Stoelting公司)；脑立体定位仪及适配器、动物颅骨钻(成都泰盟科技)；微量注射泵(保定兰格恒流泵)；分析天平(上海舜宇恒平科学仪器)；涡旋混合器(海门市其林贝尔仪器制造)；KD-160型电子秤(TANITA公司)；手持组织匀浆器(宁波新芝生物科技)；台式高速冷冻离心机(长沙湘仪)；恒温孵箱(德国Heraeus)；酶标仪(深圳雷杜生命科学)；恒温磁力搅拌器(江苏省金坛市荣华仪器)；PHS-25 pH计(上海仪电科学仪器)；掌上离心机(大龙兴创实验仪器)；Mini-PROTEAN Tetra手灌胶系统、Mini-PROTEAN Tetra电泳和转印系统(Bio-Rad)；全自动化学发光成像分析系统(上海天能)；水平摇床(海门市其林贝尔仪器)；切片扫描仪(滨松)；冰冻切片机(Leica) ......