赵东升，程铖，廖伟科*(1.贵州医科大学药学院，贵阳 550004；.贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵阳 550004)

    肿瘤细胞在遗传性以及表观遗传性方面与正常细胞差异显著，能够被免疫系统有效识别并清除，但肿瘤细胞会运用不同的方式来避开免疫系统的监视。当免疫检查点分子过度表达或功能过强时，免疫功能将会受到抑制[1]，从而发生“免疫逃逸”的现象，加速肿瘤生长[2]。阻断免疫检查点分子的信号传导成为治疗肿瘤的常用方法，其中程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)通路是免疫检查点中最具临床价值的靶标之一[3]。PD-1又叫CD279，是一种由272个氨基酸组成的跨膜蛋白[4]。PD-L1又叫CD274，是一种由290个氨基酸组成的跨膜蛋白[5]。PD-1和PD-L1的结合可以抑制T细胞的活性，减少自身免疫反应，防止免疫系统过度反应。在某些情况下，肿瘤细胞会利用这种机制来逃避免疫监视，发生免疫逃逸从而促进肿瘤的生长和扩散[6]。随着小分子与PD-1/PD-L1晶体复合物的解析，研究者们对于PD-1/PD-L1小分子抑制剂的开发也迎来蓬勃的发展阶段，但是目前报道的小分子抑制剂均为联苯母核结构，且现有化合物临床试验最高阶段仍处于Ⅰ期临床。因此，开发出结构多样性且安全有效的PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有十分重要的意义。

    药物的从头设计是一种不仅可以提出新型化学结构，并且能够满足所需靶点结构特征的方法，这一方法随着计算机辅助药物设计的发展也逐渐受到众多药物化学家们的青睐[7]。相比虚拟筛选，药物的从头设计可以在分子片段生成的方式上寻找到特定性质的全新结构分子，在保留原有片段的基础上实现分子结构多样性[8]。此前有报道几种包含苯甲酰苯胺骨架的新型小分子，如图1所示，这类分子不仅具有新颖的骨架结构，也表现出良好的体内外抑瘤活性[9-11]。为了保持新型的苯甲酰苯胺linker，本研究采用片段生长的从头设计方法，以苯甲酰苯胺作为初始片段，将FDA化合物库拆分为碎片，并在初始片段各位点迭代生长，进一步将这一包含苯甲酰苯胺的数据库作为对接筛选的对象，以期获取潜在的PD-1/PD-L1小分子抑制剂。 ......