刘灵，张慧民，曹蓉，罗欢，杨艳，邹攀，席洋，龚慧，江志超*，颜苗*(.湖南中医药大学，长沙 008；.中南大学湘雅二医院，长沙 00；.湖南省直中医医院，湖南 株洲 006；.梧州市工人医院，广西 梧州 00；.广西壮族自治区南溪山医院，广西 桂林 00)

    雷公藤包含雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤多苷等多种化合物，具有良好的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节等活性[1-2]，可用于治疗一些炎症性疾病和自身免疫性疾病[3]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)、肾病综合征(nephrotic syndome，NS)等是进展为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的常见原因，现有治疗药物疗效有限[4-5]。近年来报道显示雷公藤用于DN、NS模型有减轻蛋白尿、改善肾功能的作用[6-8]。但雷公藤同时也会损伤肝脏、生殖系统、肾脏等[9]，这使其临床应用受到限制。因此如何减毒增效是关键。根据病症毒理学思想，需基于机体的疾病状态考察中药毒性，以摸索治疗窗[10]，寻找调控毒、效作用的靶点蛋白，阐明雷公藤的毒、效“双向”调控机制，实现“辨证控毒”。因此本文同时阐述雷公藤对肾脏的保护与损伤作用及机制，旨在为开展雷公藤量-效/毒研究提供参考。

    1 雷公藤对肾脏的保护

    1.1 抑制肾脏纤维化

    上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)中，上皮细胞发生形态变化，转变为间质细胞，同时释放细胞外基质，促进纤维化[11]。糖尿病以及高糖条件会引起肾细胞损伤，可出现EMT，雷公藤可下调EMT的相关调节通路，起到抑制纤维化的作用。适当剂量范围的雷公藤甲素可抑制NLRP3炎症小体活化，改善足细胞EMT，也可以通过PTENK27-polyUb抑制肾上皮细胞EMT，通过miR-188-5p-PI3K-AKT通路抑制DN的EMT[12-14]。TGF-β1可通过Smad依赖途径和Smad非依赖途径(如激活p38和ERK 1/2)，诱导纤维化[15]。雷公藤甲素可抑制Smad2激活，阻止细胞外基质(ECM)合成，又可激活p38和ERK 1/2，促进ECM合成。在TGF-β1诱导的肾细胞中，雷公藤甲素增强了TGF-β1诱导的 p38、ERK 1/2信号激活，而抑制了Smad2的激活，进一步抑制了ECM合成[16]。转录辅因子Ski通过阻断Smad与CBP/P300结合，抑制TGF-β/Smad通路[17]。雷公藤甲素可上调Ski蛋白表达 ......