韩卓越，王秀，巫业振，胡浩然，邢亚群(1.蚌埠医学院第二附属医院药剂科，安徽 蚌埠 33000；.蚌埠医学院药学院，安徽 蚌埠 33000)

    自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的细胞降解途径，是机体内存在的一种自我修复和维持生命的过程。自噬可以表现出多种功能形式，包括发挥促生存作用的细胞保护形式、促进肿瘤细胞死亡的细胞毒性形式和不具有保护作用的非保护形式[1]。3-甲基腺嘌呤(3-MA)是一种非特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，通常在体外用于抑制自噬[2]，可与抗肿瘤药物联合发挥协同作用。研究表明早期自噬抑制剂 3-MA的使用可保护心肌细胞免受阿霉素诱导的心脏毒性[3]。3-MA 可增强顺铂耐药下咽鳞状癌细胞的化疗敏感性[4]，还可促进埃索美拉唑在胃癌细胞中的抗增殖活性[5]。广泛使用3-MA可通过自噬激活显著降低氯仿对小鼠的肝毒性[6]。此外，3-MA抑制自噬能够在体外增强缺氧诱导的人结直肠癌细胞凋亡[7]。有研究已证明3-MA在体外和体内均可抑制骨肉瘤的生长[8]。可见3-MA在自噬相关的疾病中发挥了重要作用，尽管用途广泛，但 3-MA只有在高浓度时才有效，并且在室温下的溶解度很差[9]。因此，更有效、更特异性的递送自噬抑制剂对于开发基于抑制自噬协同抗肿瘤的辅助治疗方法至关重要。

    在纳米技术领域中已经报道了许多纳米载体，其中，介孔二氧化硅(MSN)纳米粒子是现阶段非常理想的新型药物载体，其具有独特的多孔结构，良好的化学稳定性、表面功能性和生物相容性，能确保多种药物分子的可控释放和药物靶向性传递[10-11]。在纳米载体基础上通过靶向修饰可以改善药物利用率，提高治疗效果，并减少全身毒性相关的不良反应。骨靶向药物唑来膦酸(ZOL)是双膦酸盐的成员之一，对骨组织表现出良好的亲和力，具有与焦磷酸盐类似的调节骨骼矿化的能力，且比焦磷酸盐更稳定，其主链存在两个膦酸基，可以与羟基磷灰石表面双齿结构中的二价钙离子进行螯合[12-13]。因此，ZOL是治疗骨相关疾病靶向配体的最佳选择。本研究设计了一种将ZOL连接在聚多巴胺(PDA)包覆的MSN纳米粒上，并装载3-MA，通过性质表征及药物在不同条件下的释放行为研究，初步评价其基本性能。

    1 仪器与试药

    1.1 仪器

    仪器 ZNCL-GS智能磁力搅拌器(上海予申仪器有限公司)；5424R离心机(艾本德生命科学公司)；KQ-500B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；UV-3600紫外分光光谱仪(岛津公司)；JEM-2100F透射电子显微镜(日本电子公司)；IS50红外分光光谱仪(赛默飞世尔科技公司) ......