盛思晗，沈征武1，*(1.上海交通大学医学院，上海 0005；.上海中医药大学中药学院，上海 0103)

    青蒿素(artemisinin，见图1)是20世纪70年代从传统中药菊科植物黄花蒿中分离提取的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，具有强大的抗疟活性[1]。近年来，有大量研究报道了青蒿素及其衍生物在抗肿瘤方面的作用[2-4]。青蒿素类衍生物包括双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯(见图1)。目前临床上主要使用的是蒿甲醚和青蒿琥酯。一项英国的随机双盲临床试验显示，口服青蒿琥酯片可降低结直肠癌的复发率，并且具有良好的耐受性[5]。对于垂体腺瘤患者，口服蒿甲醚12个月后，CT扫描显示其肿瘤密度降低，相关症状和体征明显缓解[6]。研究表明青蒿素及其衍生物具有开发为新型抗肿瘤药物的潜力。

    图1 青蒿素及其常见衍生物的结构Fig 1 Chemical structure of artemisinin and its common derivatives

    然而，青蒿素及其衍生物的抗肿瘤机制尚未完全阐明，许多关键问题仍然存在争议。首先，青蒿素对肿瘤细胞特有的细胞毒性尚未被完全了解，这种特异性可能源于肿瘤细胞比正常细胞有更高的血红素合成能力[7]。其次，青蒿素类衍生物作用的靶标和具体作用机制尚不明确，青蒿素可以作用于多种关键的生物途径，导致肿瘤细胞死亡，其中较为关键的信号通路包括P38-MAPK信号通路、PI3K/Akt信号通路、Ras信号通路、NF-κB信号通路和Wnt/β-catenin信号通路[8-9]。鉴于青蒿素类衍生物的多重靶向性，可以通过高通量的研究方法对其作用机制进行系统性探索。

    1 青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用机制

    1.1 青蒿素及其衍生物的激活

    青蒿素过氧桥被激活后断裂，产生大量的自由基，参与蛋白质的烷基化[10]。过氧桥结构对抗疟和抗肿瘤作用至关重要。然而，激活过氧桥的确切机制仍存在争议，游离亚铁与血红素都被认为是过氧桥的激活剂。肿瘤细胞表达高浓度的细胞表面转铁蛋白受体，通过内吞作用促进血浆铁转运蛋白的摄取。青蒿素可通过与转铁蛋白共价标记被肿瘤细胞选择性地富集[11]。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有更高的细胞铁含量，这为青蒿素的抗肿瘤特异性提供了一个合理的解释，即肿瘤细胞的富铁环境导致青蒿素的活化增强[2] ......