李丽霞，王旭东，马树芝，闫娜娜，，周凤梅，车鑫，*(1.烟台大学药学院，山东 烟台 264005；2.烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室，山东 烟台 264005；.山东绿叶制药有限公司长效和靶向制剂国家重点实验室，山东 烟台 264670)

    促性腺激素释放激素(GnRH)是由下丘脑分泌的一种十肽，可通过反馈控制垂体分泌促卵泡素和促黄体素，特异性和选择性地作用于GnRH的拮抗剂或激动剂，可用于性激素依赖性失衡相关疾病的治疗，其用于前列腺癌的治疗一直备受关注[1]。前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率仅次于肺癌。雄激素剥夺治疗(ADT)是局部晚期、复发性和转移性前列腺癌标准治疗的关键组成部分，其中GnRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林等)的使用最为常见[2-4]，但GnRH激动剂在结合受体初始会暂时性促进促性腺激素的分泌，进而存在短暂性病情恶化的可能性，必要时还需联用抗雄激素药物[5]；与激动剂不同，GnRH拮抗剂立即快速可逆性地抑制促性腺激素的分泌[6]，可避免“点火效应”的发生[7]，降低心血管疾病的发生风险[8]。目前有两种GnRH拮抗剂适用于晚期前列腺癌的治疗，分别是地加瑞克(注射用多肽药物)[9]和瑞卢戈利(Relugolix)(口服活性非肽类小分子药物)[10-11]。在研的具有GnRH拮抗活性的化合物多为肽类化合物，鉴于肽类GnRH拮抗剂存在口服吸收性、稳定性差等相关问题，仍需要继续研究开发临床效果更佳的口服非肽类小分子GnRH拮抗剂。

    LPM7100328是山东绿叶制药有限公司针对瑞卢戈利进行结构改造，设计合成的新化合物，是一种新型的口服小分子GnRH受体拮抗剂，可用于晚期前列腺癌的治疗[12]。其结构式见图1。LPM7100328于药物研发早期的体外及动物实验表明，其对人源GnRH受体有明显的结合能力和抑制作用，与Relugolix相比，具有更高的口服生物利用度以及更小的心脏毒性。作为正处于Ⅰ期临床研究的1类新药，LPM7100328具有良好的临床前景。

    图1 LPM7100328化学结构式Fig 1 Chemical structure of LPM7100328

    在LPM7100328合成过程中，参与反应的物料以及引入的副产物未能在精制过程中随母液去除而残留在原料药中，即杂质A、B、C ......