复方鳖甲软肝片联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察
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【摘要】目的：探讨复方鳖甲软肝片联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。 方法：选择90例慢性乙型肝炎肝纤维化的患者按治疗先后以1:1:1随机分为A﹑B﹑C组各30例，A组采用拉米夫定及复方鳖甲软肝片；B组采用拉米夫定及甘利欣胶囊； C组采用甘利欣胶囊及复合维生素或复方益肝灵片，疗程均为12月。主要观察3组患者HBV DNA阴转情况及肝纤维化指标改善情况。结果：A﹑B两组患者在抑制HBV DNA复制指标方面与C组比较，有非常显著的统计学差异(P<0.001)， A组与B组比较也有统计学意义(P<0.05)。A﹑B两组治疗后肝纤维化指标改善情况均明显优于C组(P<0.01)。在治疗后A组的各项肝纤维化指标的改善也优于B组 (P<0.01)。结论：复方鳖甲软肝片与拉米夫定的联合，不仅能增强抑制HBV DNA的复制作用，更能显著提高抗肝纤维化的治疗效果。
【关键词】复方鳖甲软肝片; 拉米夫定; 慢性乙型肝炎肝纤维化
【中图分类号】R512.62 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3015(2011)02-0059-02
慢性乙型肝炎发病机理十分复杂，其治疗又具有复杂性和长期性，当前仍没有特效的治疗方法，我院采用复方鳖甲软肝片联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化30例，取得较满意效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：本组90例病例为2008年2月-2010年6月间在我院住院或门诊治疗的患者。诊断符合2000年9月西安全国病毒性肝炎会议制定的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[1]。同时全部病例满足以下条件：①血清ALT在正常值的2～10倍间，总胆红素不超过正常上限的3倍。②HBsAg,HBeAg或抗HBe,抗HBc均是阳性，HBV DNA>104copies/ml。③排除HAV，HCV，HEV，HIV重叠感染。④排除药物性、酒精性、免疫性、遗传性等其他原因所致肝病和肝癌。⑤无心、肾、精神病史或糖尿病。⑥血清肝纤维化指标透明质酸(HA),层粘连蛋白(LN),Ⅲ型前胶原(PCⅢ), Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)中至少两项异常。⑦影像学检查：肝实质回声增粗或增强，或门静脉主干内径增宽，脾脏肿大。⑧1年内未用抗肝纤维化及抗病毒药物。90例患者按治疗先后以1∶1∶1随机分为A﹑B﹑C组各30例。治疗前3组患者在性别，年龄，病程，病情等方面经统计学处理均有可比性(P>0.05)。
1.2 治疗方法：A组采用拉米夫定100 mg/次， 1次/d，加用复方鳖甲软肝片3片，3次/d；B组采用拉米夫定100 mg/次， 1次/d，加用甘利欣胶囊2粒，3次/d； C组采用甘利欣胶囊2粒，3次/d，加用复合维生素或复方益肝灵片。3组疗程均为12月。
1.3 观察项目：①每半月～1个月检测肝功能。②病毒学指标:HBV DNA定量(PCR法),HBV DNA阴性: HBV DNA<5×102copies/ml，每3月检测一次。③血清肝纤维化指标：HA,LN,PCⅢ, C-Ⅳ，(放射免疫法)，每3月检测一次。④症状及体征：对乏力，食欲不振，腹胀，肝区疼痛，黄疸等进行观察。
1.4 统计学方法：采用X2，采用检验P值。
2 结果
2.1 症状及体征改善情况：A组,B组,C组经治疗后症状及体征改善率分别为93.5%与90.1%，503%,A组与B组比较无显著差异性(P>0.05)。但A﹑B两组与C组比较均有显著差异性(P<0.01)。
2.2 3组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化：A、B两组患者治疗后血清肝纤维化指标较C组治疗后比较，差异有非常显著意义(P<0.01)，且A组患者治疗后较B组患者治疗后也显示差异明显(P<001) 见表1。
2.3 3组患者治疗前后HBV DNA转阴率比较,见表2。
2.4 肝功能指标变化：3者患者治疗后ALT﹑AST﹑BIL均有不同程度下降，A组与B组比较无显著差异性(P>0.05)。A﹑B两组与C组比较均有显著差异性(P<0.01)。
2.5 不良反应：治疗组在治疗过程中有1例患者出现轻度腹泻，继续用药及对症处理后均缓解，未发生其它不良反应。
3 讨论
肝纤维化是慢性肝炎发展到肝硬化的必经环节和重要阶段，经积极治疗是可以逆转的。现已证实慢性肝炎肝纤维化的发生率为59.4%，其中25%-40%最终可发展为肝硬化[2]。早期﹑有效的抗肝纤维化治疗对延缓和阻止肝病进展有着重要意义。同时乙肝病毒在肝细胞内不断复制造成肝细胞损失是导致肝硬化形成的启动因素，所以抗乙肝病毒治疗是阻止肝纤维化发生和发展的根本治疗。[3]故对慢性乙肝肝纤维化患者在抗病毒同时抗纤维化治疗是阻断和逆转肝纤维化的关键。
拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酸盐，并以环腺苷磷酸通过HBV多聚酶嵌入病毒DNA中，使DNA链合成中止，具有较强而迅速抑制HBV复制作用，部分病例存在停药后复发﹑耐药﹑病毒变异等情况。本组病例显示A﹑B两组患者在抑制HBV DNA复制指标方面与C组比较，有非常显著的统计学差异(P<0.001)，证实了拉米夫定的抗乙肝病毒作用，A组与B组比较也有统计学意义(P<005)。A﹑B两组在改善患者症状﹑体征及在肝功能恢复方面与C组比较也有显著差异性(P<0.01)。这可能是复方鳖甲软肝片与拉米夫定的联合在抑制HBV DNA复制和减少乙肝病毒变异及耐药方面有协同作用。
复方鳖甲软肝片由鳖甲，赤芍，冬虫夏草，板蓝根等组成，具有益气养血，化瘀解毒，软坚散结等功效，是治疗肝纤维化的中成药，对早期肝硬化有明显阻断作用，并可抑制贮脂细胞增殖，减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白在肝窦及Disse间隙过量沉积，溶解和吸收已形成的肝纤维化，有效抑制肝纤维化；抑制肝星状细胞(HSC)活化，促进活化的HSC凋亡，降低活化的HSC数目，从而减少细胞外基质(ECM)产生，达到抗纤维化疗效[4]。血清肝纤维化指标透明质酸(HA),层粘连蛋白(LN),Ⅲ型前胶原(PCⅢ), Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)与肝纤维化病理变化呈现良好的一致性，其反映细胞外基质的增生，反映肝纤维化的程度已被证实[5]，故动态观察其变化可反映临床疗效及病情转归。本研究显示：A﹑B两组治疗后肝纤维化指标改善情况均明显优于对照组(P<0.01)，说明拉米夫定具有一定抗肝纤维化作用，这可能是拉米夫定能有效减少星状细胞的激活和胶原纤维的合成，阻止肝纤维化的形成，同时拉米夫定对HBV的抑制作用，减少肝脏炎症的发生，从而起到抗肝纤维化的作用。在A组发现复方鳖甲软肝片与拉米夫定的联合，在治疗后各项肝纤维化指标的改善均优于拉米夫定组 (P<0.01)，这说明复方鳖甲软肝片的抗纤维化和拉米夫定有协同作用，这可能与联合用药从多途径阻断或逆转肝纤维化的形成与发展有关。本文观察表明：复方鳖甲软肝片与拉米夫定的联合 ......
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