抗肿瘤新靶点——黏着斑激酶
【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2011)06-0017-01
【摘要】黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)于1992年被发现后受到广泛的关注。研究已经证实肿瘤的发生、侵袭或转移能够导致FAK的激活或者过表达，因此抑制FAK的功能可以达到阻断肿瘤相关的信号通道，从而控制或者治愈肿瘤。
【关键词】肿瘤 信号通路 过表达 黏着斑激酶
1 FAK的结构
FAK的结构如图1所示，其包含三个功能区域：N端FERM(protein 4.1, ezrin, radixin and moesin homology)结构域、C端结构域和中央激酶区。现已知道的FAK包含6个位点能够被磷酸化，分别为Tyr 397、Tyr 407、Tyr 576、Tyr 577、Tyr 861和Tyr 925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关键部位[1-6]。
, 百拇医药
2 FAK的生物学功能
FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发展。
(1)调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。FAK对于细胞的凋亡起到明显的阻止作用，一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋亡而死[7]。当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的DNA的合成，还能够对VSMC的增殖起显著的抑制作用。内皮细胞的形态发生过程包含五个方面，即: 锚定、外侵、迁移、穿透和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。通过调节黏着斑聚集，从而对于细胞的生长和存活产生影响[8-10]。例如在新鲜的成纤维细胞中微量注入抗FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其注入培养的成纤维细胞中时，细胞在4个小时内开始发生凋亡。这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核，导致细胞凋亡发生抑制。[11.12]]
(2)调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。FAK 在黏着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。ECM的信号能够通过整合素进行传导，而FAK 整合素的结合位点位于N-末端，因此ECM能够通过传导来触发FAK 活化和磷酸化。FAK的磷酸化水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制FAK 的磷酸化时，能够减少细胞铺展和黏附[13]。研究发现当采用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。在培养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导致细胞迁移加速。
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(3)参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。研究发现，FAK的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。为了抑制小鼠恶性黑色素瘤细胞的早期转移，可以通过抑制FAK的表达。人类实体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、侵袭、转移和发展与FAK的过表达或激活密切相关[15]。当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、转移时，效果显著。这表明好的肿瘤治疗新靶点-FAK被发现。
3 FAK介导的信号转导机制
FAK 介导的信号通路主要包括以下几方面：(1) FAK-Ras-MAPK 通路; (2) FAK-PI3K 通路; (3) FAK-STAT1 通路;(4) FAK 信号通路的“串扰”。作为多种信号通路的交汇点，FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。因为整合素不能使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。而FAK能够使其磷酸化，所以在整合素介导的信号转导中占据重要的地位。当与酪氨酸蛋白激酶联系的受体受到刺激后，也能够使FAK发生活化，从而传递相关的信息。
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4 FAK与肿瘤
FA K在多种上皮及血液肿瘤中参与了肿瘤的侵袭转移、发生和发展。因此将FA K作为新的肿瘤治疗靶点进行研究与开发具有重要的意义[16]。FAK通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭转移、黏附和迁移及周围新血管的形成。对肿瘤产生一定的抑制作用[17-22]。
目前猜测FAK可能是不同肿瘤或癌细胞发生或进展的共同通路，也可能作为转导系统的交汇点显示肿瘤的异常信号。对其进行深入研究，不仅能进一步了解肿瘤的发生及发展机制，而且对于临床研究也具有重要的意义。FAK的高表达只发生在高转移、高侵袭的恶性肿瘤中，而在正常的组织中仅能够微量表达，推测FAK能够作为肿瘤预后或者判断肿瘤是否侵袭的标志[23-25]。FAK本身作为重要的信号转导分子，能够成为非常好的治疗靶点。未来需要进一步阐明何种原因引起FAK 参与的信号通路异常，研究FAK与其它肿瘤的相关性、建立FAK 激酶高表达的模型并大力开发针对FAK 的分子靶向治疗药物。
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参考文献
[1] 查锡良. 细胞黏附介导的信号分子—黏着斑激酶研究进展[J].生物化学与生物物理学报. 1999，31(1)：5-8
[2] Sanzgiri, Y. D.; Blanton, C. D. et al. Pharm. Res. 1990, 7(4): 418
[3] Hungerford J E , Compton MT , Matter ML , et al.Inhibition of pp125FAK in cultured fibroblasts results in apoptosis. J Cell Biol , 1996 , 135∶1383-1390
[4] Hecker T. P., Gladson C. L. Focal adhesion kinase in cancer[J]. Front Biosci. 2003, 8:S705-S714
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[5] Schlaepfer D D , Mitra S K, Ilic D. Control of motile and invasive cell phenotypes by focal adhesion kinase. Biochim Biophys Acta, 2004, 1692 (223): 77-102
[6] Kar. et al. J Nephrol Disly Trans Plant,1997, 6, 509
[7] Zhai J, Lin H, Nie Z, et al. Direct interaction of focal adhesion kinase with p190Rho GEF. J Biol Chem, 2003, 278(27): 24865-24873
[8] Hildebrand J D, Schaller M D, Parsons J T. Identification of sequences required for the efficient localization of the focal adhesion kinase, pp125 FA K, to cellular focal adhesions. J Cell Biol, 1993, 123 (4): 993-1005
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[9] 尹航, 汪丽蕙等. 黏着斑激酶和丝裂原活化蛋白激酶对纤粘连蛋白诱导平滑肌细胞迁移和增殖的影响[J]. 2002，82(5)：622-625
[10] Sieg D J, Hauck C, Ilic D, et al. FAK integrates growth-factor and integrin signals to promote cell migration. Nat Cell Biol, 2000, 2 (5): 249-256
[11] Llic D , Damsky C H , Yamamto T. Focal adhesion kinase : at the crossroads of signal transduction. J Cell Sci , 1997 ,110∶401-407
[12] 许丽, 杨应周, 谭卫国, 等. 黏着斑激酶活性对气道上皮细胞增殖的影响[J]. 实用临床医学, 2006 , 7 (6) , 6 – 9[13] Furuta Y, Ilic D , Kanazawa S , et al. Mesodermal defect in late phase of gastrulation by a targeted mutation of focal adhesion kinase , FAK. Oncogene ,1995 ,11∶1989～1995[14] 彭夕, 徐亚琴等. 黏着斑激酶[J]. 国外医学分子生物学分册, 1999, 21(2)：65–69[15] Mahima A ,Valerie G,Dewi W, et al . Increased dosage and amplification of the focal adhesion kinase gene in human cancer cells[J] . Oncogene ,1999 ,18 (41) : 5646[16] 孔德军. 黏着斑激酶-肿瘤治疗的新靶点[J]. 中国肺癌杂志，2005，8(3)：243-246[17] Zhao J , Pestell R , Guan JL. Transcriptional activation of cyclin D1 promoter by FAKcontributes to cell cycle progression. Mol Biol Cell , 2001 ,12 :4066-4077[18] 刘婷, 王新允, 朱丛中, 等. 肺癌组织中MRP21 和FAK 蛋白的表达及其临床意义的探讨[J] . 癌变, 畸变, 突变, 2006, (2) : 18 - 21[19] Hauck C. R., Sieg D. J., Hsia D.A. et al. Inhibition of focal adhesion kinase expression oractivity disrupts epidermal growth factor stimulated signaling promoting the migration ofinvasive human carcinoma cells[J]. Cancer Res. 2001, 61 (19): 7079-7090[20] Wei L , Yang Y, Zhang X, et al . Anchorage-independent phosphonylation of P130Cas protects lung andenocarcinoma cells from anoikis. J Cell Biol , 2002 ,87 :439-449[21] Qi J H , Claesson-Welsh L. VEGF-induced activation of phosphoinositide 3-kinase is dependent on focal adhesion kinase [J].Exp Cell Res, 2001, 263 (1) : 173 - 182[22] Benlimame N, He Q, Jie S, et al. FAK signaling is critical for ErbB -2/ErbB -3 receptor cooperation for oncogenic transformation and invasion[J]. J Cell Biol, 2005, 171(3): 505-516[23] Sood AK, Coffin JE, Schneider GB, et al. Biological significance of focal adhesion kinase in ovarian cancer: role in migration and invasion[J]. Am J Pathol, 2004, 165(4):1087-1095[24] Tamura M, Gu J , Matsumoto K, et al . Inhibition of cell migration ,spreading, and focal adhesions by tumor suppressor PTEN. Science, 1998, 280 :1614-1617[25] Giancotti FG, Ruoslahti E. Integrin Signaling[J]. Science, 1999,285(5430):1028-1032.作者单位：266003 中国海洋大学医药学院(山东 青岛 ), 百拇医药(陈博 张忠伟 万升标 江涛)
【摘要】黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)于1992年被发现后受到广泛的关注。研究已经证实肿瘤的发生、侵袭或转移能够导致FAK的激活或者过表达，因此抑制FAK的功能可以达到阻断肿瘤相关的信号通道，从而控制或者治愈肿瘤。
【关键词】肿瘤 信号通路 过表达 黏着斑激酶
1 FAK的结构
FAK的结构如图1所示，其包含三个功能区域：N端FERM(protein 4.1, ezrin, radixin and moesin homology)结构域、C端结构域和中央激酶区。现已知道的FAK包含6个位点能够被磷酸化，分别为Tyr 397、Tyr 407、Tyr 576、Tyr 577、Tyr 861和Tyr 925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关键部位[1-6]。
, 百拇医药
2 FAK的生物学功能
FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发展。
(1)调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。FAK对于细胞的凋亡起到明显的阻止作用，一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋亡而死[7]。当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的DNA的合成，还能够对VSMC的增殖起显著的抑制作用。内皮细胞的形态发生过程包含五个方面，即: 锚定、外侵、迁移、穿透和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。通过调节黏着斑聚集，从而对于细胞的生长和存活产生影响[8-10]。例如在新鲜的成纤维细胞中微量注入抗FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其注入培养的成纤维细胞中时，细胞在4个小时内开始发生凋亡。这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核，导致细胞凋亡发生抑制。[11.12]]
(2)调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。FAK 在黏着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。ECM的信号能够通过整合素进行传导，而FAK 整合素的结合位点位于N-末端，因此ECM能够通过传导来触发FAK 活化和磷酸化。FAK的磷酸化水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制FAK 的磷酸化时，能够减少细胞铺展和黏附[13]。研究发现当采用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。在培养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导致细胞迁移加速。
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(3)参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。研究发现，FAK的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。为了抑制小鼠恶性黑色素瘤细胞的早期转移，可以通过抑制FAK的表达。人类实体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、侵袭、转移和发展与FAK的过表达或激活密切相关[15]。当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、转移时，效果显著。这表明好的肿瘤治疗新靶点-FAK被发现。
3 FAK介导的信号转导机制
FAK 介导的信号通路主要包括以下几方面：(1) FAK-Ras-MAPK 通路; (2) FAK-PI3K 通路; (3) FAK-STAT1 通路;(4) FAK 信号通路的“串扰”。作为多种信号通路的交汇点，FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。因为整合素不能使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。而FAK能够使其磷酸化，所以在整合素介导的信号转导中占据重要的地位。当与酪氨酸蛋白激酶联系的受体受到刺激后，也能够使FAK发生活化，从而传递相关的信息。
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4 FAK与肿瘤
FA K在多种上皮及血液肿瘤中参与了肿瘤的侵袭转移、发生和发展。因此将FA K作为新的肿瘤治疗靶点进行研究与开发具有重要的意义[16]。FAK通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭转移、黏附和迁移及周围新血管的形成。对肿瘤产生一定的抑制作用[17-22]。
目前猜测FAK可能是不同肿瘤或癌细胞发生或进展的共同通路，也可能作为转导系统的交汇点显示肿瘤的异常信号。对其进行深入研究，不仅能进一步了解肿瘤的发生及发展机制，而且对于临床研究也具有重要的意义。FAK的高表达只发生在高转移、高侵袭的恶性肿瘤中，而在正常的组织中仅能够微量表达，推测FAK能够作为肿瘤预后或者判断肿瘤是否侵袭的标志[23-25]。FAK本身作为重要的信号转导分子，能够成为非常好的治疗靶点。未来需要进一步阐明何种原因引起FAK 参与的信号通路异常，研究FAK与其它肿瘤的相关性、建立FAK 激酶高表达的模型并大力开发针对FAK 的分子靶向治疗药物。
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