浅议抗生素的耐药性与应用
[摘要]抗生素耐药性的出现已成为治疗感染性疾病的最大障碍。不同抗生素，其耐药机理各不相同。现就几类常用抗生素的主要耐药机理进行探讨，期望有助于临床医生合理应用抗生素。
[关键词]抗生素的耐药性；抗生素的应用
一、β-内酰胺类抗生素
细菌体内产生β-内酰胺酶细菌分泌的酶排到细胞周质中，在β-内酰胺环与青霉素结合蛋白(PBPS)靶位点结合前水解β-内酰胺环，导致药物失活。β-内酰胺酶有200种以上，且仍不断发现，目前与临床相关的有下列几种。
1、青霉素酶
由革兰阳性球菌，葡萄球菌、肺炎球菌及革兰阴性球菌如淋球菌产生，水解青霉素，产生耐药性。目前临床多应用耐酶青霉素如半合成青霉素甲氧苯青霉素、苯唑青霉素，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素复合剂。
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2、头孢菌素酶(AmpC酶)
革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯菌等产生，存在于染色体中。当存在β-内酰胺抗生素，特别是三代头孢菌素时，可诱导AmpC酶表达水平增加10~100倍，成为高产AmpC酶的耐药株，并在院内通过染色体介导扩散。β-内酰胺酶抑制剂对产AmpC酶菌的作用有限，克拉维酸体外实验还能诱导细菌产生AmpC酶，故第三代头孢菌素及β-内酰胺酶抑制剂的复合剂不应用于产AmpC酶菌感染。
3、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生，也见于变形杆菌属、普罗威登菌属和肠杆菌属.由β-内酰胺酶TEM型和SHV型酶发生点突变衍生而来，通过质粒介导，可被酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制。
4、金属酶
, http://www.100md.com 由假单胞菌属、脆弱类杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生，可水解羧苄西林，称之为金属β-内酰胺酶(MBL)。该酶必须依赖少数金属离子(主要为Zn2+)的存在而发挥催化活性的酶类，底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺抗生素，其活性可被离子鳌合剂EDTA、菲咯啉或硫基化合物抑制，但不能被常见的β-内酰胺酶酶抑制剂抑制。
二、氨基糖苷类抗生素
目前已知某些氨基苷类抗生素可被一种以上修饰酶破坏，一种酶又可破坏一个以上结构相似的抗生素。编码修饰酶的耐药基因通过质粒介导，可在体外转移给其他菌株。氨基糖苷类修饰酶为细菌本身所具有，在氨基糖苷类抗生素的选择压力下，酶发生过量表达，从而呈现耐药性。因此，临床上氨基糖苷类抗生素尽可能与其他抗生素联合应用，可减少药物选择性压力，另外研制抗修饰酶的新型药物或修饰酶抑制剂，亦为控制耐药性的对策。
三、大环内脂类抗生素
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大环内脂类是一族有12~16个碳骨架的大内脂环及配糖体组成的抗生素，目前应用广泛的为阿齐霉素和克拉霉素，其细菌耐药现象，特别在G+菌中已日益严重。由于大环内脂类抗生素临床应用适应症较广，如不适当应用，诱导耐药性的威胁将日益加重，因此，新的抗耐药菌的大环内酯药物研究正在发展。
四、多肽类抗生素
多肽类抗生素主要来自需氧芽孢杆菌及链丝菌培养液，目前临床应用较多的为万古霉素。目前对万古霉素耐药菌主要为肠球菌(VRE)，其严重性在于其耐药性可迅速向金葡菌、链球菌等转移，因此，临床上已出现万古霉素中度耐药的金葡菌(VISA)。至于VRE如何产生，可能与长期接受三代头孢菌素，特别是不适当地使用万古霉素相关。由于VRE对多种抗生素耐药，治疗异常棘手。
五、抗生素的耐药性与抗生素的应用
(一)抗生素耐药性的产生是一种自然生物现象①细菌本身即具有耐药基因，抗生素绝大多数由微生物合成，其中2/3经链霉菌产生。细菌产生抗生素可以杀死或抑制其他的细菌，但也应能杀伤生产菌自己，所以生产菌自身必须有耐药性。这种耐药基因与合成基因共存在于染色体上。譬如产生链霉素的灰链丝菌在合成链霉素的过程中可接上一个磷酸，使其无法附着于核糖体，即不能伤害生产菌，而当其分泌到菌外时，再将磷酸去除起杀其他菌作用。②基因突变是生物得于持续存在的必然：生物在进化过程中为抵御外来侵害都具有一种自然演变的特性，在复制过程中会不断地经历基因突变，致下一代不受抗生素作用，于是产生耐药性菌株。抗生素的过度或不适当的应用，造成细菌基因组上抗生素作用靶位点基因产生变异，导致编码蛋白质功能丧失或功能变化，即谓之正向突变。当抗生素刺激消失，耐药性也逐渐消失，突变型又可回到原来的表型，对抗生素敏感，即谓之回复突变。临床上提出循环使用抗生素，即来自该理论。
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(二)抗生素的耐药性是抗生素应用的后果应用抗生素产生的后果可归纳如下：①抗生素治疗单一的敏感菌感染，致病菌清除，如应用的剂量、疗程不适当，可诱发耐药株产生。②抗生素治疗敏感菌加耐药菌感染，敏感菌清除，耐药菌因失衡则过度生长、繁殖、并传播。③抗生素治疗耐药菌感染，治疗失败，耐药菌更加生长、繁殖、并传播。可见，细菌耐药性的产生均与抗生素的使用或不当使用相关。为防止耐药菌产生，应用抗生素必须合理、慎重。
六、控制抗生素耐药性的对策
抗生素耐药性问题已引起世界广泛重视，我国也已订出抗生素应用指南，它除了建立严格的管理制度和体系外，也包涵了检测耐药性的内容，前者有助于避免不适当应用或滥用，后者则提供耐药性流行资料，为经验治疗提供依据。
(一)合理应用抗生素建立快速病原菌检测方法，严格按照药敏试验用药，少经验用药，多目标性用药。个体化联合用药可缩短疗程、减少每日用量，也有助于减少耐药性产生。合适的剂量、疗程及治疗次数，均可减少细菌诱变作用。
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(二)循环使用抗生素即抗生素干预策略。
(三)危重症患者采用抗生素降阶梯方案治疗初即选用广谱、高效的抗生素，尽可能覆盖可能感染的致病菌，而后再根据细菌药敏结果调整抗生素，以降阶梯或窄谱抗生素治疗。
(四)研制新的抗生素研制的方向①根据细菌耐药机理开发新药，目前主要是开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂；②破坏耐药基因，Altman等研制外源性指导序列基因片段(，EGS)，封闭耐药靶基因，从而恢复抗生素的敏感功效。
(五)抗菌疫苗的研制应用细菌疫苗是控制细菌感染最终的方向。目前已有脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗，其他细菌疫苗，如金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗正在研制中。
参考文献：
[1]高美英.抗生素耐药性的起源、传播和对策[J].抗感染药学，2005，(01).
[2]邹若飞，赵丽华.细菌对抗生素的耐药性分析及预防[J].中国实用医药，2009，(06)., 百拇医药(滕德贞)
[关键词]抗生素的耐药性；抗生素的应用
一、β-内酰胺类抗生素
细菌体内产生β-内酰胺酶细菌分泌的酶排到细胞周质中，在β-内酰胺环与青霉素结合蛋白(PBPS)靶位点结合前水解β-内酰胺环，导致药物失活。β-内酰胺酶有200种以上，且仍不断发现，目前与临床相关的有下列几种。
1、青霉素酶
由革兰阳性球菌，葡萄球菌、肺炎球菌及革兰阴性球菌如淋球菌产生，水解青霉素，产生耐药性。目前临床多应用耐酶青霉素如半合成青霉素甲氧苯青霉素、苯唑青霉素，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素复合剂。
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2、头孢菌素酶(AmpC酶)
革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯菌等产生，存在于染色体中。当存在β-内酰胺抗生素，特别是三代头孢菌素时，可诱导AmpC酶表达水平增加10~100倍，成为高产AmpC酶的耐药株，并在院内通过染色体介导扩散。β-内酰胺酶抑制剂对产AmpC酶菌的作用有限，克拉维酸体外实验还能诱导细菌产生AmpC酶，故第三代头孢菌素及β-内酰胺酶抑制剂的复合剂不应用于产AmpC酶菌感染。
3、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生，也见于变形杆菌属、普罗威登菌属和肠杆菌属.由β-内酰胺酶TEM型和SHV型酶发生点突变衍生而来，通过质粒介导，可被酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制。
4、金属酶
, http://www.100md.com 由假单胞菌属、脆弱类杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生，可水解羧苄西林，称之为金属β-内酰胺酶(MBL)。该酶必须依赖少数金属离子(主要为Zn2+)的存在而发挥催化活性的酶类，底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺抗生素，其活性可被离子鳌合剂EDTA、菲咯啉或硫基化合物抑制，但不能被常见的β-内酰胺酶酶抑制剂抑制。
二、氨基糖苷类抗生素
目前已知某些氨基苷类抗生素可被一种以上修饰酶破坏，一种酶又可破坏一个以上结构相似的抗生素。编码修饰酶的耐药基因通过质粒介导，可在体外转移给其他菌株。氨基糖苷类修饰酶为细菌本身所具有，在氨基糖苷类抗生素的选择压力下，酶发生过量表达，从而呈现耐药性。因此，临床上氨基糖苷类抗生素尽可能与其他抗生素联合应用，可减少药物选择性压力，另外研制抗修饰酶的新型药物或修饰酶抑制剂，亦为控制耐药性的对策。
三、大环内脂类抗生素
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大环内脂类是一族有12~16个碳骨架的大内脂环及配糖体组成的抗生素，目前应用广泛的为阿齐霉素和克拉霉素，其细菌耐药现象，特别在G+菌中已日益严重。由于大环内脂类抗生素临床应用适应症较广，如不适当应用，诱导耐药性的威胁将日益加重，因此，新的抗耐药菌的大环内酯药物研究正在发展。
四、多肽类抗生素
多肽类抗生素主要来自需氧芽孢杆菌及链丝菌培养液，目前临床应用较多的为万古霉素。目前对万古霉素耐药菌主要为肠球菌(VRE)，其严重性在于其耐药性可迅速向金葡菌、链球菌等转移，因此，临床上已出现万古霉素中度耐药的金葡菌(VISA)。至于VRE如何产生，可能与长期接受三代头孢菌素，特别是不适当地使用万古霉素相关。由于VRE对多种抗生素耐药，治疗异常棘手。
五、抗生素的耐药性与抗生素的应用
(一)抗生素耐药性的产生是一种自然生物现象①细菌本身即具有耐药基因，抗生素绝大多数由微生物合成，其中2/3经链霉菌产生。细菌产生抗生素可以杀死或抑制其他的细菌，但也应能杀伤生产菌自己，所以生产菌自身必须有耐药性。这种耐药基因与合成基因共存在于染色体上。譬如产生链霉素的灰链丝菌在合成链霉素的过程中可接上一个磷酸，使其无法附着于核糖体，即不能伤害生产菌，而当其分泌到菌外时，再将磷酸去除起杀其他菌作用。②基因突变是生物得于持续存在的必然：生物在进化过程中为抵御外来侵害都具有一种自然演变的特性，在复制过程中会不断地经历基因突变，致下一代不受抗生素作用，于是产生耐药性菌株。抗生素的过度或不适当的应用，造成细菌基因组上抗生素作用靶位点基因产生变异，导致编码蛋白质功能丧失或功能变化，即谓之正向突变。当抗生素刺激消失，耐药性也逐渐消失，突变型又可回到原来的表型，对抗生素敏感，即谓之回复突变。临床上提出循环使用抗生素，即来自该理论。
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(二)抗生素的耐药性是抗生素应用的后果应用抗生素产生的后果可归纳如下：①抗生素治疗单一的敏感菌感染，致病菌清除，如应用的剂量、疗程不适当，可诱发耐药株产生。②抗生素治疗敏感菌加耐药菌感染，敏感菌清除，耐药菌因失衡则过度生长、繁殖、并传播。③抗生素治疗耐药菌感染，治疗失败，耐药菌更加生长、繁殖、并传播。可见，细菌耐药性的产生均与抗生素的使用或不当使用相关。为防止耐药菌产生，应用抗生素必须合理、慎重。
六、控制抗生素耐药性的对策
抗生素耐药性问题已引起世界广泛重视，我国也已订出抗生素应用指南，它除了建立严格的管理制度和体系外，也包涵了检测耐药性的内容，前者有助于避免不适当应用或滥用，后者则提供耐药性流行资料，为经验治疗提供依据。
(一)合理应用抗生素建立快速病原菌检测方法，严格按照药敏试验用药，少经验用药，多目标性用药。个体化联合用药可缩短疗程、减少每日用量，也有助于减少耐药性产生。合适的剂量、疗程及治疗次数，均可减少细菌诱变作用。
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(二)循环使用抗生素即抗生素干预策略。
(三)危重症患者采用抗生素降阶梯方案治疗初即选用广谱、高效的抗生素，尽可能覆盖可能感染的致病菌，而后再根据细菌药敏结果调整抗生素，以降阶梯或窄谱抗生素治疗。
(四)研制新的抗生素研制的方向①根据细菌耐药机理开发新药，目前主要是开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂；②破坏耐药基因，Altman等研制外源性指导序列基因片段(，EGS)，封闭耐药靶基因，从而恢复抗生素的敏感功效。
(五)抗菌疫苗的研制应用细菌疫苗是控制细菌感染最终的方向。目前已有脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗，其他细菌疫苗，如金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗正在研制中。
参考文献：
[1]高美英.抗生素耐药性的起源、传播和对策[J].抗感染药学，2005，(01).
[2]邹若飞，赵丽华.细菌对抗生素的耐药性分析及预防[J].中国实用医药，2009，(06)., 百拇医药(滕德贞)
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