肿瘤细胞侵袭转移机制的研究现状(2)
目前，已报道许多miRNAs 影响了EMT 过程。 癌细胞中miR-200 家族成员(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141 和miR-429) 及miR-205 在EMT 过程中均表达下调[29]。肿瘤中miR-200 家族及miR-205 的丢失是由于ZEB 转录因子家族的抑制活性[30，31]，它们可以调节EMT相关基因(如：E- 钙黏素、黏蛋白、紧密连接蛋白ZO3、间隙连接蛋白和斑菲素蛋白)的表达[32]。与此同时，这些miRNAs 可以在不同水平上抑制EMT 过程[33～35]。因此，肿瘤中这些miRNAs 的丢失激活了EMT过程，而在正常组织中它们可以开启EMT 和间质上皮转化的转换，从而维持平衡稳态。
在EMT过程中，上皮细胞脱离细胞外基质(extracellular matrix，ECM)起始了细胞凋亡过程。细胞经过EMT后可以在没有胞外基质的环境中存活。许多凋亡与抗凋亡蛋白参与了EMT，过表达Bcl-2 和Bcl-XL 增强了细胞的迁移能力，却不影响原发瘤的形成[36、37]。Snail 和Slug 通过不同的基质抑制细胞凋亡，上调EMT过程中这些转录因子的表达，可以增强细胞抵抗促凋亡信号引起的死亡的能力。这种抗凋亡作用在恶性肿瘤细胞分散和转移过程中发挥了重要的功能。所以通过EMT ，孕育了一组不依赖癌基因存活的肿瘤细胞，最终由其促进肿瘤的生长。
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3、细胞凋亡与肿瘤转移
肿瘤细胞的侵袭转移过程是低效的，因为只有极少数的肿瘤细胞能够转移到靶器官。实验表明，细胞凋亡是调节肿瘤细胞转移的重要机制。细胞凋亡对肿瘤转移的过程有多个调控环节，通过调节肿瘤转移过程中的三个步骤来影响转移效率[38]。
细胞凋亡发生在原发灶肿瘤细胞脱离ECM和邻近细胞的过程中。在调控转移的起始过程中，上皮细胞分离于ECM 和肌动蛋白骨架的降解，最终导致细胞形状变圆，利于其迁移.不过在上皮细胞分离ECM 时会诱发失巢凋亡(anoikis)，而肌动蛋白的降解会诱发无定形凋亡(amorphosis)。
单个细胞的凋亡发生在循环系统中，主要是由于免疫监控系统和机械应激引起的。肿瘤细胞通过一些机制来避免由于机械应激所导致的凋亡过程，如HSP70 的表达，它是抗凋亡的，是肿瘤转移的标志物。凋亡发生在靶器官微转移过程中，肿瘤微环境中CD44 与ECM 相互作用的发生，会抑制凋亡的发生。肿瘤细胞通过诱导血管的发生来抑制凋亡。
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细胞凋亡是调节肿瘤转移的核心机制，一些肿瘤转移过程所涉及到的蛋白质对细胞凋亡也起到了调节作用。如：金属基质蛋白酶(metalloproteinases，MMPs)，MMP15、MMP2MMP3 参与肿瘤细胞转移过程中的侵袭和血管发生[39]。最近研究表明：MMP 参与了细胞凋亡的调节，MMP7 干涉死亡受体途径诱发的凋亡过程，是通过降解细胞表面受体，从而调节免疫监控过程[40]。另外，MMPs 在肿瘤的侵袭过程中也起到了一定的作用。miR-21 除了在实体瘤中过度表达外，其还参与了肿瘤转移的各个方面。在乳腺癌模型中，miR-21 被证明下调肿瘤抑制剂原肌球蛋白1(tropomyosin1，TPM1)的水平[41]。另外，miR-21 在不同的肿瘤模型中都能促进细胞的侵袭和转移[42]。miR-21 通过抑制RECK、TIMP3(MMP 抑制剂)和PTEN，提高MMP 的活性来增强肿瘤细胞的转移能力[43]。miR-21 诱导的PTEN 降低增强了黏着斑激酶1 的磷酸化，从而提高了MMP2 和MMP9 的表达水平[44]。
, 百拇医药 4、肿瘤器官特异性转移
肿瘤器官转移是有器官特异性的，不同肿瘤的转移对不同靶器官的亲和力不同。目前认为，靶器官的微环境对转移瘤的形成至关重要。Paget 提出关于肿瘤转移的“种子”和“土壤”假说，认为肿瘤的微环境(土壤)影响恶性肿瘤(种子)的分布和移动，正是由于扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间的相互作用，使得恶性肿瘤在第二器官发展为转移癌，这种“土壤”能进一步调节“种子”细胞的生长和分化。
“转移前环境学说( pre-metastatic niche)”认为：在肿瘤细胞到达靶器官之前，会释放出若干因子，激活骨髓来源的造血干细胞( hematopoietic progenitor cells，HPCs )，这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，在那里营造一个适宜于转移瘤细胞生存及增殖的微环境迎接肿瘤细胞的到来。研究人员分别利用不同颜色的荧光标识肿瘤细胞及骨髓来源的细胞，证实非肿瘤细胞会比肿瘤细胞更早到达转移部位，形成适合肿瘤细胞生长的微环境。而这一群骨髓来源的细胞是一群血管内皮生长因子受体1+(vascular endothelial growth factorreceptor 1，VEGFR1)的造血干细胞.癌细胞会释放出血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor， VEGF)、胎盘生长因子(placental growthfactor，PIGF等指挥HPCs 先到达癌细胞要转移的器官部位，形成一个适合癌细胞生长的环境[45]。随后，Kaplan 等[46、47]又详细地阐述了骨髓造血干细胞环境”的特点，以及其在肿瘤转移和新生血管生成中的生理和病理机制，进一步阐明了“转移前环境”在肿瘤转移过程中的作用机制。与肿瘤相关的成纤维细胞和巨噬细胞可以通过创造一个适合肿瘤生长的微环境，从而促进肿瘤的生长，VEGFR1+ 骨髓来源的细胞与它们相似，也可以促进炎症反应，在靶器官位维持肿瘤细胞的生长[48-50]。VEGFR1 的激活增强了EMT 相关转录因子Snail、Twist 和Slug 的活性，同样其可以调节转移前微环境中的VEGFR1+ HPCs[51]。
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由肿瘤细胞和间质细胞及血管细胞网络组成的肿瘤微环境参与了侵袭和转移过程中的细胞和分子事件，在肿瘤转移前微环境的形成过程中发挥了重要的作用 [52]。miRNAs 可以通过调节肿瘤微环境的结构来参与转移过程，肿瘤微环境在很大程度上影响了肿瘤细胞的移动和存活。miR-29c 的靶基因都可以预测肿瘤转移的可能[53]。Tavazoie 等发现miR-335、miR-126和miR-206 在转移灶中持续性下调。在人类原发瘤中miR-335 和miR-126 的低水平与其低转移能力相关。miR-335 抑制乳腺癌细胞转移的能力一定程度上是由于其直接抑制了SOX4 和腱糖蛋白C(glycoprotein tenascin C，TNC)的表达，TNC 可以降低细胞与胞外基质间的相互作用[54]。因此，miR-335 表达水平的降低将使肿瘤细胞获得转移活性，通过上调促进转移基因表达的转录因子。
目前，对于肿瘤“转移前环境”的深入研究和了解，有助于发现新的肿瘤治疗靶标，也对深入地了解癌症转移的机制产生重大的影响[55]。该假说为肿瘤转移的临床治疗提供了新的思路。
参考文献：
[1]Ruiz P, Günthert U. The cellular basis of metastasis. World J Urol,1996, 14(3): 141～150, 百拇医药(赵文芳 贾永峰(通讯作者))
在EMT过程中，上皮细胞脱离细胞外基质(extracellular matrix，ECM)起始了细胞凋亡过程。细胞经过EMT后可以在没有胞外基质的环境中存活。许多凋亡与抗凋亡蛋白参与了EMT，过表达Bcl-2 和Bcl-XL 增强了细胞的迁移能力，却不影响原发瘤的形成[36、37]。Snail 和Slug 通过不同的基质抑制细胞凋亡，上调EMT过程中这些转录因子的表达，可以增强细胞抵抗促凋亡信号引起的死亡的能力。这种抗凋亡作用在恶性肿瘤细胞分散和转移过程中发挥了重要的功能。所以通过EMT ，孕育了一组不依赖癌基因存活的肿瘤细胞，最终由其促进肿瘤的生长。
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3、细胞凋亡与肿瘤转移
肿瘤细胞的侵袭转移过程是低效的，因为只有极少数的肿瘤细胞能够转移到靶器官。实验表明，细胞凋亡是调节肿瘤细胞转移的重要机制。细胞凋亡对肿瘤转移的过程有多个调控环节，通过调节肿瘤转移过程中的三个步骤来影响转移效率[38]。
细胞凋亡发生在原发灶肿瘤细胞脱离ECM和邻近细胞的过程中。在调控转移的起始过程中，上皮细胞分离于ECM 和肌动蛋白骨架的降解，最终导致细胞形状变圆，利于其迁移.不过在上皮细胞分离ECM 时会诱发失巢凋亡(anoikis)，而肌动蛋白的降解会诱发无定形凋亡(amorphosis)。
单个细胞的凋亡发生在循环系统中，主要是由于免疫监控系统和机械应激引起的。肿瘤细胞通过一些机制来避免由于机械应激所导致的凋亡过程，如HSP70 的表达，它是抗凋亡的，是肿瘤转移的标志物。凋亡发生在靶器官微转移过程中，肿瘤微环境中CD44 与ECM 相互作用的发生，会抑制凋亡的发生。肿瘤细胞通过诱导血管的发生来抑制凋亡。
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细胞凋亡是调节肿瘤转移的核心机制，一些肿瘤转移过程所涉及到的蛋白质对细胞凋亡也起到了调节作用。如：金属基质蛋白酶(metalloproteinases，MMPs)，MMP15、MMP2MMP3 参与肿瘤细胞转移过程中的侵袭和血管发生[39]。最近研究表明：MMP 参与了细胞凋亡的调节，MMP7 干涉死亡受体途径诱发的凋亡过程，是通过降解细胞表面受体，从而调节免疫监控过程[40]。另外，MMPs 在肿瘤的侵袭过程中也起到了一定的作用。miR-21 除了在实体瘤中过度表达外，其还参与了肿瘤转移的各个方面。在乳腺癌模型中，miR-21 被证明下调肿瘤抑制剂原肌球蛋白1(tropomyosin1，TPM1)的水平[41]。另外，miR-21 在不同的肿瘤模型中都能促进细胞的侵袭和转移[42]。miR-21 通过抑制RECK、TIMP3(MMP 抑制剂)和PTEN，提高MMP 的活性来增强肿瘤细胞的转移能力[43]。miR-21 诱导的PTEN 降低增强了黏着斑激酶1 的磷酸化，从而提高了MMP2 和MMP9 的表达水平[44]。
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肿瘤器官转移是有器官特异性的，不同肿瘤的转移对不同靶器官的亲和力不同。目前认为，靶器官的微环境对转移瘤的形成至关重要。Paget 提出关于肿瘤转移的“种子”和“土壤”假说，认为肿瘤的微环境(土壤)影响恶性肿瘤(种子)的分布和移动，正是由于扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间的相互作用，使得恶性肿瘤在第二器官发展为转移癌，这种“土壤”能进一步调节“种子”细胞的生长和分化。
“转移前环境学说( pre-metastatic niche)”认为：在肿瘤细胞到达靶器官之前，会释放出若干因子，激活骨髓来源的造血干细胞( hematopoietic progenitor cells，HPCs )，这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，在那里营造一个适宜于转移瘤细胞生存及增殖的微环境迎接肿瘤细胞的到来。研究人员分别利用不同颜色的荧光标识肿瘤细胞及骨髓来源的细胞，证实非肿瘤细胞会比肿瘤细胞更早到达转移部位，形成适合肿瘤细胞生长的微环境。而这一群骨髓来源的细胞是一群血管内皮生长因子受体1+(vascular endothelial growth factorreceptor 1，VEGFR1)的造血干细胞.癌细胞会释放出血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor， VEGF)、胎盘生长因子(placental growthfactor，PIGF等指挥HPCs 先到达癌细胞要转移的器官部位，形成一个适合癌细胞生长的环境[45]。随后，Kaplan 等[46、47]又详细地阐述了骨髓造血干细胞环境”的特点，以及其在肿瘤转移和新生血管生成中的生理和病理机制，进一步阐明了“转移前环境”在肿瘤转移过程中的作用机制。与肿瘤相关的成纤维细胞和巨噬细胞可以通过创造一个适合肿瘤生长的微环境，从而促进肿瘤的生长，VEGFR1+ 骨髓来源的细胞与它们相似，也可以促进炎症反应，在靶器官位维持肿瘤细胞的生长[48-50]。VEGFR1 的激活增强了EMT 相关转录因子Snail、Twist 和Slug 的活性，同样其可以调节转移前微环境中的VEGFR1+ HPCs[51]。
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由肿瘤细胞和间质细胞及血管细胞网络组成的肿瘤微环境参与了侵袭和转移过程中的细胞和分子事件，在肿瘤转移前微环境的形成过程中发挥了重要的作用 [52]。miRNAs 可以通过调节肿瘤微环境的结构来参与转移过程，肿瘤微环境在很大程度上影响了肿瘤细胞的移动和存活。miR-29c 的靶基因都可以预测肿瘤转移的可能[53]。Tavazoie 等发现miR-335、miR-126和miR-206 在转移灶中持续性下调。在人类原发瘤中miR-335 和miR-126 的低水平与其低转移能力相关。miR-335 抑制乳腺癌细胞转移的能力一定程度上是由于其直接抑制了SOX4 和腱糖蛋白C(glycoprotein tenascin C，TNC)的表达，TNC 可以降低细胞与胞外基质间的相互作用[54]。因此，miR-335 表达水平的降低将使肿瘤细胞获得转移活性，通过上调促进转移基因表达的转录因子。
目前，对于肿瘤“转移前环境”的深入研究和了解，有助于发现新的肿瘤治疗靶标，也对深入地了解癌症转移的机制产生重大的影响[55]。该假说为肿瘤转移的临床治疗提供了新的思路。
参考文献：
[1]Ruiz P, Günthert U. The cellular basis of metastasis. World J Urol,1996, 14(3): 141～150, 百拇医药(赵文芳 贾永峰(通讯作者))