非小细胞肺癌一线化疗结束后维持治疗的现状与争论(1)
肺癌一直是一个主要的公共健康问题，在世界范围内因癌症死亡占第一位。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%，并且80%左右的患者诊断时已处于晚期，因此内科治疗在晚期NSCLC的治疗中占有重要的地位。研究显示，4～6个周期的一线治疗给患者提供了生存优势【1】。标准的肺癌一线化疗方案有顺铂-长春新碱，顺铂-紫杉醇等，而维持治疗对于那些接受完整一线化疗后疾病无进展的50%-65%的NSCLC病人显得尤为重要。
Ⅰ.维持治疗的概念及争论
维持治疗的概念主要是指对于在一线含铂两药化疗(4-6个周期)治疗后疗效达到稳定(SD)以上的患者，给予维持治疗，从而达到延缓疾病进展的目的及延长总生存期的最终目标。2009年的两个大型III期临床试验(JMEN和SATURN)显示出维持治疗方法的OS优势【2，3】。这是否意味着维持治疗对所有患者治疗都有益?目前，所有的试验都表明维持治疗使OS有优势的一个原则是：一线治疗后临床获益的病人。然而，肺癌研究人员并没有达到共识，因此没有标准的定义，以及关于维持治疗是把重心集中在立即还是延迟维持治疗尚存在争论。关于NSCLC一线化疗结束后维持治疗的争论总结之，主要有两方面：一是立即治疗还是延迟治疗，二是使用原方案还是二线治疗方案。
, http://www.100md.com
Ⅱ.二线药物用于NSCLC维持治疗
到目前为止，由美国FDA批准的用于治疗NSCLC的三种二线药物：多西他赛，培美曲塞和厄洛替尼。这三种药物都已证实能够改善NSCLC的OS，多项实验研究显示对于一线化疗后病情稳定或缓解的NSCLC患者，接受二线治疗药物用于维持治疗有潜在的临床效益，如培美曲塞(JMEN试验)和厄洛替尼(SATURN试验)，并揭示了对无进展生存期、总生存期的影响。因此，决定用哪种药物进行维持治疗取决于病人的生存状态，肿瘤组织学类型及病人并发症。
㈠多西他塞维持治疗
在2007年ASCO会议，Fidias等给出了诱导化疗后立即给予多西他塞与延迟给予多西他塞治疗的初步结果。非小细胞肺癌患者接受4个周期的吉西他滨1000毫克/平方米联合5AUC的卡铂治疗后随机立即给予多西他塞治疗(立即组)或等疾病进展后再给予多西他塞治疗(延迟组)【4】。研究显示虽然，PFS延迟组显著优于立即给予多西他赛组(分别为5.7和2.7月p=0.0001)，但主要终点(OS)在立即组与延迟组却没有统计学差异(12.3和9.7个月；p=0.0853)。立即组和延迟组ORR没有显著差异分别为11.7对11.2%)；1年生存率分别为51.1和43.5%【4】。此外，两组治疗后的毒副作用相当且易于控制。用LCSS病人的ASBI分析QoS，结果显示这两组没有统计学差异。
, 百拇医药
此外，接受多西他赛延迟治疗的患者的OS与接受立即治疗后生存患者的OS相同【5】。Fidias等【4】人进行的实验首次揭示在接受卡铂-吉西他滨联合一线化疗后立即用二线药物进行维持治疗可以改善患者的OS。实验结果令人鼓舞，也带来了一个希望；使用新的方法和无交叉耐药的药物对NSCLC进行维持治疗可能会收到有效成果。
㈡培美曲塞维持治疗
单剂培美曲塞最初批准为NSCLC患者二线治疗药物。2008年，培美曲塞更改为包括它作为联合顺铂一线治疗晚期NSCLC。然而，一个主要限制是：培美曲塞只适用组织学类型为非鳞状细胞肺癌患者，组织学类型是治疗决策的一个决定因素。基于这样一个事实，培美曲塞是治疗非鳞癌的一种有效的药物。Ciuleanu等人测试了这个药物的维持治疗作用。在2008年ASCO会议，Ciuleanu等人给出了初步的数据，其中包括培美曲塞维持治疗后PFS具有统计学意义(分别为4.3个月和2.6个月p<0.0001)，在这个试验中，患者接受4个周期铂类药物(不包含培美曲塞)。这些病人在诱导化疗期间获得完全缓解(CR)，部分缓解(PR)或者SD后，随机继续接受培美曲塞联合最佳支持治疗或者顺铂联合最佳支持治疗。共有663位IIIB/IV期，ECOG评估PS为0-1的NSCLC病人接受了这次多中心，随机，安慰剂实验。病人以2：1的比例随机分为两组；病人包括鳞癌和非鳞癌两组，约有三分之二的病人属于后者。最后的结果显示培美曲塞组OS中位数有统计学意义(分别为13.4和10.6个月；p=0.012)【6】。这种差异在非鳞癌更加明显(分别为15.5和10.35个月；p<0.0001)。培美曲塞治疗与安慰剂组比较，治疗相关的不良反应更常见，疲劳和嗜中性粒细胞减少症是最常见的副作用。LMEN实验中有两个大型三期实验发现：基于不同的组织学类型其生存率不同，其中之一是Hanna做的回顾性研究，此研究比较了培美曲塞和多西他赛治疗先前已经接受治疗过的患者的疗效【7】。第二个实验是比较顺铂-培美曲塞和顺铂-吉西他滨在一线治疗中的作用【8】。这两项研究显示，培美曲塞可提高组织学类型为非鳞癌患者的生存机会。基于JMEN实验研究，在2009年7月FDA批准培美曲塞作为NSCLC一线维持治疗药物。
, http://www.100md.com
㈢厄洛替尼维持治疗
厄洛替尼是一种新的NSCLC的维持治疗药物。SATURN实验近来探讨了厄洛替尼在那些进行含铂化疗方案一线治疗后无进展期NSCLC的维持治疗原则【3】。在这项研究中，将已经接受4个周期含铂化疗方案治疗和无明显进展NSCLC患者随机分为两组：接受厄洛替尼和安慰剂，直至疾病进展。主要终点是PFS，(并且是EGFR受体阳性的PFS)。基线特征在两组中均相似。与安慰剂组相比厄洛替尼组PFS明显延长HR为0.71；95%CI：0.62-0.82，p=0.000003)EGFR阳性的患者(HR：0.69；95%CI：0.58-0.82；p=0.00002)。厄洛替尼维持治疗的安全性良好，治疗相关严重不良反应的发生率为2.3%，仅2.8%的患者因治疗相关不良反应中止治疗。且与患者的性别、种族、病理类型和吸烟史无关，均可从厄洛替尼维持治疗中获得显著延缓疾病进展的益处。因此，厄洛替尼联合培美曲塞单药进行维持治疗可带来生存优势。此次试验一个最新的分析显示：厄洛替尼对OS具有重大益处(HR：0.81；p=0.0088)，对表皮生长因子受体EGFR野生型和突变型意向-治疗人群的PFSH和OS都有益处。当时的表现，突变组还没有达到中位OS。Brugger等人对SATURN实验进行了亚组分析【9】。EGFR突变阳性(外显子19和/或L858R缺失)的患者PFS有明显改善。KRAS基因突变的患者预后状况却未受益于厄洛替尼。
综上所述，JMEN和SATURN两个大型III期随机试验的结果是很让人满意的。培美曲赛批准为非鳞癌NSCLC患者一线和维持治疗药物。同样，已证实厄洛替尼维持治疗能改善OS和PFS，同时，也已证实另一TKI抑制剂(吉非替尼)能改善PFS并且在已选定的人群中与一线铂类药物联合治疗相比可提供一个更好的OS(IPASS实验)【10】。此次研究QoL在吉非替尼组有明显优势。到目前为止，EMA已批准吉非替尼用于治疗局部晚期或转移性EGFR酪氨酸激酶突变的NSCLC患者的一线，二线乃至三线治疗。最近，Pirker等人进行的一个大型III期临床试验：用西妥昔单抗(一种单克隆抗体EGFR受体抑制剂)联合顺铂及长春瑞滨进行治疗，随后西妥昔单抗维持治疗直到疾病的进展，与单药治疗进行比较，研究表明西妥昔单联合化疗可明显延长生存率【11】。, 百拇医药(张春玲 刘凤娟)
Ⅰ.维持治疗的概念及争论
维持治疗的概念主要是指对于在一线含铂两药化疗(4-6个周期)治疗后疗效达到稳定(SD)以上的患者，给予维持治疗，从而达到延缓疾病进展的目的及延长总生存期的最终目标。2009年的两个大型III期临床试验(JMEN和SATURN)显示出维持治疗方法的OS优势【2，3】。这是否意味着维持治疗对所有患者治疗都有益?目前，所有的试验都表明维持治疗使OS有优势的一个原则是：一线治疗后临床获益的病人。然而，肺癌研究人员并没有达到共识，因此没有标准的定义，以及关于维持治疗是把重心集中在立即还是延迟维持治疗尚存在争论。关于NSCLC一线化疗结束后维持治疗的争论总结之，主要有两方面：一是立即治疗还是延迟治疗，二是使用原方案还是二线治疗方案。
, http://www.100md.com
Ⅱ.二线药物用于NSCLC维持治疗
到目前为止，由美国FDA批准的用于治疗NSCLC的三种二线药物：多西他赛，培美曲塞和厄洛替尼。这三种药物都已证实能够改善NSCLC的OS，多项实验研究显示对于一线化疗后病情稳定或缓解的NSCLC患者，接受二线治疗药物用于维持治疗有潜在的临床效益，如培美曲塞(JMEN试验)和厄洛替尼(SATURN试验)，并揭示了对无进展生存期、总生存期的影响。因此，决定用哪种药物进行维持治疗取决于病人的生存状态，肿瘤组织学类型及病人并发症。
㈠多西他塞维持治疗
在2007年ASCO会议，Fidias等给出了诱导化疗后立即给予多西他塞与延迟给予多西他塞治疗的初步结果。非小细胞肺癌患者接受4个周期的吉西他滨1000毫克/平方米联合5AUC的卡铂治疗后随机立即给予多西他塞治疗(立即组)或等疾病进展后再给予多西他塞治疗(延迟组)【4】。研究显示虽然，PFS延迟组显著优于立即给予多西他赛组(分别为5.7和2.7月p=0.0001)，但主要终点(OS)在立即组与延迟组却没有统计学差异(12.3和9.7个月；p=0.0853)。立即组和延迟组ORR没有显著差异分别为11.7对11.2%)；1年生存率分别为51.1和43.5%【4】。此外，两组治疗后的毒副作用相当且易于控制。用LCSS病人的ASBI分析QoS，结果显示这两组没有统计学差异。
, 百拇医药
此外，接受多西他赛延迟治疗的患者的OS与接受立即治疗后生存患者的OS相同【5】。Fidias等【4】人进行的实验首次揭示在接受卡铂-吉西他滨联合一线化疗后立即用二线药物进行维持治疗可以改善患者的OS。实验结果令人鼓舞，也带来了一个希望；使用新的方法和无交叉耐药的药物对NSCLC进行维持治疗可能会收到有效成果。
㈡培美曲塞维持治疗
单剂培美曲塞最初批准为NSCLC患者二线治疗药物。2008年，培美曲塞更改为包括它作为联合顺铂一线治疗晚期NSCLC。然而，一个主要限制是：培美曲塞只适用组织学类型为非鳞状细胞肺癌患者，组织学类型是治疗决策的一个决定因素。基于这样一个事实，培美曲塞是治疗非鳞癌的一种有效的药物。Ciuleanu等人测试了这个药物的维持治疗作用。在2008年ASCO会议，Ciuleanu等人给出了初步的数据，其中包括培美曲塞维持治疗后PFS具有统计学意义(分别为4.3个月和2.6个月p<0.0001)，在这个试验中，患者接受4个周期铂类药物(不包含培美曲塞)。这些病人在诱导化疗期间获得完全缓解(CR)，部分缓解(PR)或者SD后，随机继续接受培美曲塞联合最佳支持治疗或者顺铂联合最佳支持治疗。共有663位IIIB/IV期，ECOG评估PS为0-1的NSCLC病人接受了这次多中心，随机，安慰剂实验。病人以2：1的比例随机分为两组；病人包括鳞癌和非鳞癌两组，约有三分之二的病人属于后者。最后的结果显示培美曲塞组OS中位数有统计学意义(分别为13.4和10.6个月；p=0.012)【6】。这种差异在非鳞癌更加明显(分别为15.5和10.35个月；p<0.0001)。培美曲塞治疗与安慰剂组比较，治疗相关的不良反应更常见，疲劳和嗜中性粒细胞减少症是最常见的副作用。LMEN实验中有两个大型三期实验发现：基于不同的组织学类型其生存率不同，其中之一是Hanna做的回顾性研究，此研究比较了培美曲塞和多西他赛治疗先前已经接受治疗过的患者的疗效【7】。第二个实验是比较顺铂-培美曲塞和顺铂-吉西他滨在一线治疗中的作用【8】。这两项研究显示，培美曲塞可提高组织学类型为非鳞癌患者的生存机会。基于JMEN实验研究，在2009年7月FDA批准培美曲塞作为NSCLC一线维持治疗药物。
, http://www.100md.com
㈢厄洛替尼维持治疗
厄洛替尼是一种新的NSCLC的维持治疗药物。SATURN实验近来探讨了厄洛替尼在那些进行含铂化疗方案一线治疗后无进展期NSCLC的维持治疗原则【3】。在这项研究中，将已经接受4个周期含铂化疗方案治疗和无明显进展NSCLC患者随机分为两组：接受厄洛替尼和安慰剂，直至疾病进展。主要终点是PFS，(并且是EGFR受体阳性的PFS)。基线特征在两组中均相似。与安慰剂组相比厄洛替尼组PFS明显延长HR为0.71；95%CI：0.62-0.82，p=0.000003)EGFR阳性的患者(HR：0.69；95%CI：0.58-0.82；p=0.00002)。厄洛替尼维持治疗的安全性良好，治疗相关严重不良反应的发生率为2.3%，仅2.8%的患者因治疗相关不良反应中止治疗。且与患者的性别、种族、病理类型和吸烟史无关，均可从厄洛替尼维持治疗中获得显著延缓疾病进展的益处。因此，厄洛替尼联合培美曲塞单药进行维持治疗可带来生存优势。此次试验一个最新的分析显示：厄洛替尼对OS具有重大益处(HR：0.81；p=0.0088)，对表皮生长因子受体EGFR野生型和突变型意向-治疗人群的PFSH和OS都有益处。当时的表现，突变组还没有达到中位OS。Brugger等人对SATURN实验进行了亚组分析【9】。EGFR突变阳性(外显子19和/或L858R缺失)的患者PFS有明显改善。KRAS基因突变的患者预后状况却未受益于厄洛替尼。
综上所述，JMEN和SATURN两个大型III期随机试验的结果是很让人满意的。培美曲赛批准为非鳞癌NSCLC患者一线和维持治疗药物。同样，已证实厄洛替尼维持治疗能改善OS和PFS，同时，也已证实另一TKI抑制剂(吉非替尼)能改善PFS并且在已选定的人群中与一线铂类药物联合治疗相比可提供一个更好的OS(IPASS实验)【10】。此次研究QoL在吉非替尼组有明显优势。到目前为止，EMA已批准吉非替尼用于治疗局部晚期或转移性EGFR酪氨酸激酶突变的NSCLC患者的一线，二线乃至三线治疗。最近，Pirker等人进行的一个大型III期临床试验：用西妥昔单抗(一种单克隆抗体EGFR受体抑制剂)联合顺铂及长春瑞滨进行治疗，随后西妥昔单抗维持治疗直到疾病的进展，与单药治疗进行比较，研究表明西妥昔单联合化疗可明显延长生存率【11】。, 百拇医药(张春玲 刘凤娟)