生物电子等排原理在新药开发中的应用
摘要：生物电子等排原理在新药开发中重要的规律，具有广泛的应用。在本文中，阐述了生物电子等排原理的定义以及常见的几类生物电子等排体及其应用。
关键词：生物电子等排；应用；实例
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)08-0268-01
新药的开发有多种途径，总的来说可分为两个阶段，即先导化合物的发现和先导化合物的优化[1]。发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素[2]。然而，由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，在药理、药效学、药代动力学等方面存在缺陷而不能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化学结构改造或修饰，以期优化上述特性[3]。生物电子等排原理是药物优化的有效策略之一，在新药的开发中有广泛的应用。
, 百拇医药 “生物电子等排”概念最初由Langmuir提出，指将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法。生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。经典的电子等排为Erlenmeyer定义所限定的范围，可分为一价(如-CH3,-X,-OH等)、二价(如-O-,-NH-,-CH2-等)、三价(如=N-,=CH-等)和四价(=CH=,=Si=等)以及环内等价(苯和噻吩，苯和吡啶)的五大类几类。非经典生物电子等排体是在经典生物电子等排体上的扩展，认为凡是具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[4]。
1 经典生物电子等排体的应用
1.1 一价生物电子等排体的应用：卤素具有影响药物的电荷分布，增强与受体的电性结合作用；苯环上引入-X后能增强脂溶性。F，Cl，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。其中F广泛的应用于农药的创制过程中。在尿嘧啶中，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶中，氟尿嘧啶具有很好的抗肿瘤作用。又如，巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物，在体内经过酶促消化后具有阻止肌苷酸转变成腺苷酸和抑制DNA和RNA合成的作用[5]。抗过敏药物苯海拉明结构中一个苯环上以卤素取代时，抗过敏作用随卤原子的原子量增大而增强。
, 百拇医药
羟基替换后，能够增加药物的水溶性，当为醇时，活性和毒性均下降，当为苯酚时活性和毒性均增大。羟基脂化后可作前药。巯基与羟基相似，其脂容性比羟基高，易于吸收，有亲核性，与重金属螯合成硫醇药，有解毒作用。两个都广泛应用于药物的优化中。将氯喹分子侧链乙氨基中氮原子上的乙基以羟基取代后可得到羟氯喹，具有很好的抗疟疾作用。次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C6OH为代谢中要除去的基团，SH代替C6OH，成为C6琉基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用[6]。此外，氨基也是一类广泛应用的一价特征官能团，能与酸结合形成脂，在电子等排中有广泛的应用，往往具有使药物增加活性的功能。
1.2 二价生物电子等排体的应用：二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后，将会在疏水性、立体性和电性方面均发生变化。将头孢噻啶或头孢克罗分子中环上的硫改变为次甲基，分别成为l-carbacephalothin与loracarbef，都增加了代谢稳定性，而抗菌活性仍然保持。在扎西他滨(zalcitabine)糖环上3’上的-CH2-用电子等排体-S-取代后，得到硫代孢苷化合物拉米夫定(lamivudine)，临床上单用或者与AZT合用治疗晚期HIV感染者。Amoscanate为异硫氰酸酯类光谱汝聪药物，也对血吸虫有显著的灭虫作用，当其中的-NH-被-O-取代后，变成nitroscanate，降低其副作用。噻嗪类(phenothiazines)为抗精神病药物，当其分子中的-S-被生物电子等排体-CH2-CH2-取代后就变成抗抑郁药[5]。
, 百拇医药
1.3 三价生物电子等排体的应用：三价生物电子等排体主要是=N-，=CH-两者的互换，且环内居多。毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内醋结构，易水解，而使药效仅3h，每天必须给药3-6次。将环上的-CH=改换成电子等排体氮，变成氨基甲酸内醋结构，稳定性而大大改善[7]。
1.4 四价生物电子等排体及环系等价体的应用：四价生物电子等排体主要是C和Si，但由于二者结构差异较大，故应用较少。但也有成功的例子，如将三唑醇类化合物经电子等排而得氟硅唑，是一种有效的内吸性杀菌剂。环类体系等排体主要集中在具有芳香性物质的替换，如苯、噻吩、吡啶等，替换后往往保留活性，往往也会产生拮抗。利用噻吩交换非甾体消炎镇痛药2-芳基丙酸类药物的苯基，可合成非麻醉性镇痛新药舒洛芬，其镇痛效果比酮洛芬强[8]。
2 结论
生物电子等排体在先导化合物的修饰中起着重要的作用。由于电子等排原理往往只在原有结构的基础上的部分变化，而能引起药效的变化，具有简便，经济，见效快的特点，且能减少药物的盲目性。在药物发展日新月异的今天，利用电子等排体修饰优化先导化合物必将等到更加广泛的应用，也必将开发出更多有效的药物。
, 百拇医药
参考文献
[1] 许军,李伟.药物化学[M].华中科技大学出版社,2011
[2] 晏仁义,陈若芸.天然产物中先导化合物的发现与优化[J].中国天然药物 2005,3(6):332
[3] 崔永梅，南发俊.生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用[J] 生命科学,2006,18(2):161
[4] 欧春艳.生物电子等排及其在新药设计中的应用综述[J] 湛江海洋大学学报[J]. 2004,24(4):82
[5] 雷小平，徐 萍.药物化学[M].高等教育出版社,2010,1:31-129
[6] 王淑月等.生物电子等排原理在新药设计中的应用[J].河北工业科技,2003,20(3)：50-51
[7] 嵇汝运.药物的结构改造[J].药学进,1991,15(2):66, 百拇医药(刘晓雷 陈才)
关键词：生物电子等排；应用；实例
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)08-0268-01
新药的开发有多种途径，总的来说可分为两个阶段，即先导化合物的发现和先导化合物的优化[1]。发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素[2]。然而，由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，在药理、药效学、药代动力学等方面存在缺陷而不能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化学结构改造或修饰，以期优化上述特性[3]。生物电子等排原理是药物优化的有效策略之一，在新药的开发中有广泛的应用。
, 百拇医药 “生物电子等排”概念最初由Langmuir提出，指将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法。生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。经典的电子等排为Erlenmeyer定义所限定的范围，可分为一价(如-CH3,-X,-OH等)、二价(如-O-,-NH-,-CH2-等)、三价(如=N-,=CH-等)和四价(=CH=,=Si=等)以及环内等价(苯和噻吩，苯和吡啶)的五大类几类。非经典生物电子等排体是在经典生物电子等排体上的扩展，认为凡是具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[4]。
1 经典生物电子等排体的应用
1.1 一价生物电子等排体的应用：卤素具有影响药物的电荷分布，增强与受体的电性结合作用；苯环上引入-X后能增强脂溶性。F，Cl，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。其中F广泛的应用于农药的创制过程中。在尿嘧啶中，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶中，氟尿嘧啶具有很好的抗肿瘤作用。又如，巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物，在体内经过酶促消化后具有阻止肌苷酸转变成腺苷酸和抑制DNA和RNA合成的作用[5]。抗过敏药物苯海拉明结构中一个苯环上以卤素取代时，抗过敏作用随卤原子的原子量增大而增强。
, 百拇医药
羟基替换后，能够增加药物的水溶性，当为醇时，活性和毒性均下降，当为苯酚时活性和毒性均增大。羟基脂化后可作前药。巯基与羟基相似，其脂容性比羟基高，易于吸收，有亲核性，与重金属螯合成硫醇药，有解毒作用。两个都广泛应用于药物的优化中。将氯喹分子侧链乙氨基中氮原子上的乙基以羟基取代后可得到羟氯喹，具有很好的抗疟疾作用。次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C6OH为代谢中要除去的基团，SH代替C6OH，成为C6琉基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用[6]。此外，氨基也是一类广泛应用的一价特征官能团，能与酸结合形成脂，在电子等排中有广泛的应用，往往具有使药物增加活性的功能。
1.2 二价生物电子等排体的应用：二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后，将会在疏水性、立体性和电性方面均发生变化。将头孢噻啶或头孢克罗分子中环上的硫改变为次甲基，分别成为l-carbacephalothin与loracarbef，都增加了代谢稳定性，而抗菌活性仍然保持。在扎西他滨(zalcitabine)糖环上3’上的-CH2-用电子等排体-S-取代后，得到硫代孢苷化合物拉米夫定(lamivudine)，临床上单用或者与AZT合用治疗晚期HIV感染者。Amoscanate为异硫氰酸酯类光谱汝聪药物，也对血吸虫有显著的灭虫作用，当其中的-NH-被-O-取代后，变成nitroscanate，降低其副作用。噻嗪类(phenothiazines)为抗精神病药物，当其分子中的-S-被生物电子等排体-CH2-CH2-取代后就变成抗抑郁药[5]。
, 百拇医药
1.3 三价生物电子等排体的应用：三价生物电子等排体主要是=N-，=CH-两者的互换，且环内居多。毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内醋结构，易水解，而使药效仅3h，每天必须给药3-6次。将环上的-CH=改换成电子等排体氮，变成氨基甲酸内醋结构，稳定性而大大改善[7]。
1.4 四价生物电子等排体及环系等价体的应用：四价生物电子等排体主要是C和Si，但由于二者结构差异较大，故应用较少。但也有成功的例子，如将三唑醇类化合物经电子等排而得氟硅唑，是一种有效的内吸性杀菌剂。环类体系等排体主要集中在具有芳香性物质的替换，如苯、噻吩、吡啶等，替换后往往保留活性，往往也会产生拮抗。利用噻吩交换非甾体消炎镇痛药2-芳基丙酸类药物的苯基，可合成非麻醉性镇痛新药舒洛芬，其镇痛效果比酮洛芬强[8]。
2 结论
生物电子等排体在先导化合物的修饰中起着重要的作用。由于电子等排原理往往只在原有结构的基础上的部分变化，而能引起药效的变化，具有简便，经济，见效快的特点，且能减少药物的盲目性。在药物发展日新月异的今天，利用电子等排体修饰优化先导化合物必将等到更加广泛的应用，也必将开发出更多有效的药物。
, 百拇医药
参考文献
[1] 许军,李伟.药物化学[M].华中科技大学出版社,2011
[2] 晏仁义,陈若芸.天然产物中先导化合物的发现与优化[J].中国天然药物 2005,3(6):332
[3] 崔永梅，南发俊.生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用[J] 生命科学,2006,18(2):161
[4] 欧春艳.生物电子等排及其在新药设计中的应用综述[J] 湛江海洋大学学报[J]. 2004,24(4):82
[5] 雷小平，徐 萍.药物化学[M].高等教育出版社,2010,1:31-129
[6] 王淑月等.生物电子等排原理在新药设计中的应用[J].河北工业科技,2003,20(3)：50-51
[7] 嵇汝运.药物的结构改造[J].药学进,1991,15(2):66, 百拇医药(刘晓雷 陈才)