非甾体抗炎药的合理应用
非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿等作用的药物，因化学结构中不含甾核，有别于糖皮质激素(甾体类抗炎药)而得名。1899年，德国拜耳公司发明了阿司匹林。为非甾体抗炎药的第一个产品，阿司匹林的问世开创了人类应用合成非甾体抗炎药的时代。如今全球每天大约有3000万人在使用，在我国，是仅次于抗感染药的第二大类药物。然而药物是把双刃剑，能治病也能致病，在使用该类药物时，应注意其不良反应，尤其是一些致命的不良反应，更应引起医务人员的特别关注。本文就非甾体抗炎药的作用机制、临床适应证、不良反应及临床合理应用等作一综述。
1 非甾体抗炎药的作用机制
非甾体抗炎药共同的作用机制是抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶(COX)的活性。进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)、前列环素和血栓素A2(TXA2)的过程。PGs是参与炎症反应的主要活性物质，不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛，还能协同和增强缓激肽等致痛致炎物质的作用。非甾体抗炎药通过抑制炎症反应时局部PGs的合成与释放，而起到解热、镇痛、抗炎作用：通过抑制TXA2的合成而起到抗血小板凝集作用。此外，本类药物的作用机制还包括：解除氧化磷酸化偶联、从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽、抑制溶酶体酶释放、抑制补体活化、拈抗激酶活性及其产生、抑制氧自由基产生、抑制白细胞聚集和粘附等。
2 非甾体抗炎药的分类
非甾体抗炎药有多种分类方法，最常见的是以下两种。
2.1 依照药物的化学结构分为6类 (1)甲酸类：如阿司匹林；(2)醋酸类：如双氯芬酸、吲哚美辛：(3)丙酸类：如布洛芬、萘普生；(4)昔布类：如塞来昔布、罗非昔布；(5)昔康类：如吡罗昔康、美洛昔康；(6)吡唑酮类：如保泰松、氨基比林；(7)其他：如尼美舒利[4]，2.2 依照药物对COX两种异构体COX1和COX2的作用强度和选择性分为4类 (1)非选择性COX抑制剂：如双氯芬酸、美洛昔康；(2)选择性COX1抑制剂：如吲哚美辛、低剂量阿司匹林；(3)选择性COX2抑制剂：如塞来昔布、萘丁美酮；(4)特异性COX2抑制剂：如罗非昔布。
2.3 研发中的两类新型非甾体抗炎药有以下两种。
2.3.1 环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂 该类药物不仅具有较强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿等作用，而且未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险，因此环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。目前正在研究开发的环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂有吡咯类化合物、二叔丁基苯酚类化合物、甲磺酸类衍生物、异羟肟酸类化合物等几类。
2.3.2 一氧化氮供体型非甾体抗炎药 该类药物的研发是近年来减少非甾体抗炎药不良反应的重要策略，此类药物既具有非甾体抗炎药的抗炎、镇痛作用，又具有一氧化氮介导的胃肠道和心血管保护作用。目前已有部分一氧化氮供体型非甾体抗炎药进入或即将进入临床试验，如NO-萘普生、NO-阿司匹林、NO-扑热息痛NO-布洛芬等。
3 非甾体抗炎药的临床适应证
非甾体抗炎具有非常广泛的临床适应证，除可用于解热、镇痛、各种炎性疾病外，还可用于防治肿瘤、老年性痴呆，并对胃肠道和心血管有保护作用，一氧化氮供体型非甾体抗炎药还可减少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反应倾向。
4 非甾体抗炎药的不良反应及机制
4.1 胃肠道不良反应 最为常见，表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血、穿孔或胃肠道梗阻等。非甾体抗炎药是消化性溃疡的3大主要病因之一，非选择性COX抑制剂更容易发生。这是因为药物在抑制COX2的同时，也抑制COX1使正常粘膜保护机制受到干扰，导致胃肠道损伤，它还使肝脏合成凝血酶减少，引起出血。
4.2 肝脏不良反应 几乎所有的非甾体抗炎药都能引起肝脏损害，其原因有药物的直接毒性、特异体质反应、超敏反应等。长期大量服用扑热息痛，或服药时饮酒，可致严重肝毒性，其肝毒性呈剂量依赖关系且存在明显的个体差异：布洛芬可引起急性肝炎和混合性肝损害等。
4.3 肾脏不良反应 非甾体抗炎药对肾脏的不良反应也在于抑制前列腺素的合成，使肾脏灌注和肾小球滤过率下降。临床上可出现尿蛋白、管型尿、尿中出现血细胞等，严重者可引起间质性肾炎、肾病综合征、肾坏死等。临床显示舒林酸和双水杨酸酯的肾脏毒性较小，而非诺洛芬。肾脏毒性较高[1]。
4.4 心血管系统不良反应 在使用选择性COX2抑制剂时更容易发生，这是因为该类药物可能会扰乱体内或血管中PGI2和TXA2的平衡而促进了血栓形成。2004年10月，默克制药公司决定在全球范围内主的召回抗关节炎药物万络(罗非昔布)，原因就是该药会增加服用者患心脏病和中风的几率。
4.5 其他系统不良反应 在血液系统可引起凝血障碍、粒细胞减少和再生障碍性贫血等；在神经系统可引起头痛、头晕、嗜睡和耳鸣等；特异质患者可出现皮疹、哮喘和血管神经性水肿等；孕妇服用阿司匹林致产前、产后和分娩时出血，服用吲哚美辛可致胎儿畸形。
5 非甾体抗炎药的合理应用
为控制非甾体抗炎药的使用风险。保证患者用药安全，国家药品食品监督管理局于2008年7月7日发布国食药监注[2008]324号文件，要求药品生产企业修订非甾体抗炎药说明书和标签，并对该类药物的处方药设置了黑框警示。在临床上应合理使用非甾体抗炎药，并从以下方面防范其不良反应。
5.1 严格掌握非甾体抗炎药的适应证和禁忌证正确诊断，防止滥用，慎重的考虑其风险效益比。应注重原发性疾病的治疗，该类药物只能治标不能治本。
5.2 注意个体差异性，选择适当的药物种类 用药前，仔细询问患者，有过敏史者禁用，并告知患者重视该类药物的安全使用。了解其安全使用知识，尤其注意用药期间不宜饮酒。
5.3 避免两种或两种以上非甾体抗炎药合并应用合并用药可能会导致不良反应的叠加。应特别注意一药多名，避免重复用药。
5.4 严格按照说明书的使用剂量和疗程用药 根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。可以使不良反应减到最小。对重症和需长期用药的患者或易感人群，可联合使用相关的保护剂。
5.5 其他 对胃肠道疾病患者，应避免与糖皮质激素合用，可联合使用制酸剂(雷尼替丁、奥美拉唑)、胃粘膜保护剂(米索前列醇、瑞巴派特)，并嘱患者饭后服用或改变用药途径如直肠给药。也可选择特异性COX2抑制剂，患者具有良好的胃肠道耐受性。但该类药物不适用于需要预防性服用阿司匹林抗凝的患者。对心血管疾病患者，要根据患者的病情和药物特点，选择合适的品种，制定合理的给药方案。应慎重使用选择性COX2抑制剂，因其具有增加血栓形成的风险。
总之，在整个用药期间，医患双方都应保持高度的警惕性，严密监测全身各脏器尤其是重要脏器如心、肝、肾、胃肠道等的功能，以便及早发现疑似病例，及时停用疑似药物，并给予积极有效的治疗。, 百拇医药(徐秀丽 吕建平 付孟莉)
1 非甾体抗炎药的作用机制
非甾体抗炎药共同的作用机制是抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶(COX)的活性。进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)、前列环素和血栓素A2(TXA2)的过程。PGs是参与炎症反应的主要活性物质，不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛，还能协同和增强缓激肽等致痛致炎物质的作用。非甾体抗炎药通过抑制炎症反应时局部PGs的合成与释放，而起到解热、镇痛、抗炎作用：通过抑制TXA2的合成而起到抗血小板凝集作用。此外，本类药物的作用机制还包括：解除氧化磷酸化偶联、从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽、抑制溶酶体酶释放、抑制补体活化、拈抗激酶活性及其产生、抑制氧自由基产生、抑制白细胞聚集和粘附等。
2 非甾体抗炎药的分类
非甾体抗炎药有多种分类方法，最常见的是以下两种。
2.1 依照药物的化学结构分为6类 (1)甲酸类：如阿司匹林；(2)醋酸类：如双氯芬酸、吲哚美辛：(3)丙酸类：如布洛芬、萘普生；(4)昔布类：如塞来昔布、罗非昔布；(5)昔康类：如吡罗昔康、美洛昔康；(6)吡唑酮类：如保泰松、氨基比林；(7)其他：如尼美舒利[4]，2.2 依照药物对COX两种异构体COX1和COX2的作用强度和选择性分为4类 (1)非选择性COX抑制剂：如双氯芬酸、美洛昔康；(2)选择性COX1抑制剂：如吲哚美辛、低剂量阿司匹林；(3)选择性COX2抑制剂：如塞来昔布、萘丁美酮；(4)特异性COX2抑制剂：如罗非昔布。
2.3 研发中的两类新型非甾体抗炎药有以下两种。
2.3.1 环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂 该类药物不仅具有较强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿等作用，而且未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险，因此环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。目前正在研究开发的环氧化酶及5-脂氧化酶双重抑制剂有吡咯类化合物、二叔丁基苯酚类化合物、甲磺酸类衍生物、异羟肟酸类化合物等几类。
2.3.2 一氧化氮供体型非甾体抗炎药 该类药物的研发是近年来减少非甾体抗炎药不良反应的重要策略，此类药物既具有非甾体抗炎药的抗炎、镇痛作用，又具有一氧化氮介导的胃肠道和心血管保护作用。目前已有部分一氧化氮供体型非甾体抗炎药进入或即将进入临床试验，如NO-萘普生、NO-阿司匹林、NO-扑热息痛NO-布洛芬等。
3 非甾体抗炎药的临床适应证
非甾体抗炎具有非常广泛的临床适应证，除可用于解热、镇痛、各种炎性疾病外，还可用于防治肿瘤、老年性痴呆，并对胃肠道和心血管有保护作用，一氧化氮供体型非甾体抗炎药还可减少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反应倾向。
4 非甾体抗炎药的不良反应及机制
4.1 胃肠道不良反应 最为常见，表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血、穿孔或胃肠道梗阻等。非甾体抗炎药是消化性溃疡的3大主要病因之一，非选择性COX抑制剂更容易发生。这是因为药物在抑制COX2的同时，也抑制COX1使正常粘膜保护机制受到干扰，导致胃肠道损伤，它还使肝脏合成凝血酶减少，引起出血。
4.2 肝脏不良反应 几乎所有的非甾体抗炎药都能引起肝脏损害，其原因有药物的直接毒性、特异体质反应、超敏反应等。长期大量服用扑热息痛，或服药时饮酒，可致严重肝毒性，其肝毒性呈剂量依赖关系且存在明显的个体差异：布洛芬可引起急性肝炎和混合性肝损害等。
4.3 肾脏不良反应 非甾体抗炎药对肾脏的不良反应也在于抑制前列腺素的合成，使肾脏灌注和肾小球滤过率下降。临床上可出现尿蛋白、管型尿、尿中出现血细胞等，严重者可引起间质性肾炎、肾病综合征、肾坏死等。临床显示舒林酸和双水杨酸酯的肾脏毒性较小，而非诺洛芬。肾脏毒性较高[1]。
4.4 心血管系统不良反应 在使用选择性COX2抑制剂时更容易发生，这是因为该类药物可能会扰乱体内或血管中PGI2和TXA2的平衡而促进了血栓形成。2004年10月，默克制药公司决定在全球范围内主的召回抗关节炎药物万络(罗非昔布)，原因就是该药会增加服用者患心脏病和中风的几率。
4.5 其他系统不良反应 在血液系统可引起凝血障碍、粒细胞减少和再生障碍性贫血等；在神经系统可引起头痛、头晕、嗜睡和耳鸣等；特异质患者可出现皮疹、哮喘和血管神经性水肿等；孕妇服用阿司匹林致产前、产后和分娩时出血，服用吲哚美辛可致胎儿畸形。
5 非甾体抗炎药的合理应用
为控制非甾体抗炎药的使用风险。保证患者用药安全，国家药品食品监督管理局于2008年7月7日发布国食药监注[2008]324号文件，要求药品生产企业修订非甾体抗炎药说明书和标签，并对该类药物的处方药设置了黑框警示。在临床上应合理使用非甾体抗炎药，并从以下方面防范其不良反应。
5.1 严格掌握非甾体抗炎药的适应证和禁忌证正确诊断，防止滥用，慎重的考虑其风险效益比。应注重原发性疾病的治疗，该类药物只能治标不能治本。
5.2 注意个体差异性，选择适当的药物种类 用药前，仔细询问患者，有过敏史者禁用，并告知患者重视该类药物的安全使用。了解其安全使用知识，尤其注意用药期间不宜饮酒。
5.3 避免两种或两种以上非甾体抗炎药合并应用合并用药可能会导致不良反应的叠加。应特别注意一药多名，避免重复用药。
5.4 严格按照说明书的使用剂量和疗程用药 根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。可以使不良反应减到最小。对重症和需长期用药的患者或易感人群，可联合使用相关的保护剂。
5.5 其他 对胃肠道疾病患者，应避免与糖皮质激素合用，可联合使用制酸剂(雷尼替丁、奥美拉唑)、胃粘膜保护剂(米索前列醇、瑞巴派特)，并嘱患者饭后服用或改变用药途径如直肠给药。也可选择特异性COX2抑制剂，患者具有良好的胃肠道耐受性。但该类药物不适用于需要预防性服用阿司匹林抗凝的患者。对心血管疾病患者，要根据患者的病情和药物特点，选择合适的品种，制定合理的给药方案。应慎重使用选择性COX2抑制剂，因其具有增加血栓形成的风险。
总之，在整个用药期间，医患双方都应保持高度的警惕性，严密监测全身各脏器尤其是重要脏器如心、肝、肾、胃肠道等的功能，以便及早发现疑似病例，及时停用疑似药物，并给予积极有效的治疗。, 百拇医药(徐秀丽 吕建平 付孟莉)