分子表型对乳癌放疗后预后影响的研究进展(1)
[摘要]放疗能降低肿瘤的复发风险、延长癌症病人的生存时间和提高乳癌的保乳手术率。随着精准放疗技术的进步，人们认识到放疗对不同分子分型乳癌的治疗效果存在差异，表现为人表皮生长因子受体2(HER2)过表达型乳癌和三阴性乳癌比Luminal A型乳癌具有较高的疾病复发率和较短的生存期，这与它们之间不同的侵袭性、恶性程度和放射敏感性有关。在HER2过表达型乳癌中，核因子κB蛋白能触发HER2与其启动子结合，从而导致HER2过表达;此外，上皮细胞间质转化的诱导和Fak介导通路的调节都是该型乳癌放射敏感性低的原因。相比而言，Luminal A型乳癌的放射敏感性较高，二甲双胍通过增加活性氧和硫氧还蛋白系统的表达、尼妥珠单抗通过降低表皮生长因子受体的磷酸化水平，诱导细胞凋亡和产生γ-H2AX组蛋白变体，而进一步提高该型乳癌的放射敏感性。
[关键词]放射疗法，计算机辅助;乳腺肿瘤;辐射耐受性;综述
[中图分类号]R737.9
[文献标志码]A
[文章编号] 2096-5532(2019)05-0619-05
doi：10.11712/jms201905029
[开放科学(资源服务)标识码(OSID)]
放疗是乳癌治疗的重要措施之一，广泛应用于保乳手术和全乳切除术的病人。然而大部分病人都不可避免会受放疗毒性的困扰，包括疲劳、毛细血管扩张、血管肉瘤、皮肤红斑以及皮肤表面损伤等[1-3]。根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达状态，可将乳癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳癌(TNBC)[4]。有研究表明，部分分子亚型的乳癌具有放射拮抗性，它们很难从额外的放疗剂量中获益[5]，提示这些分子分型的乳癌可能存在放疗的剂量效益梯度。不同亚型的乳癌需要制定个体化的放疗方案，以便获得最好的治疗效果和最小的放疗毒性。本文对不同分子分型乳癌放疗预后和其放射敏感性研究进展进行综述。
1 不同分子分型乳癌的放疗预后
两项随机试验(BCRR试验[5]和DBCG-82b试验[6])结果显示，放疗联合化疗可将乳癌的局部区域复发(LRR)率和死亡率分别下降23%～33%和9%～29%。这些结果对放疗在乳癌中的临床应用产生了深远的指导意义。乳癌病人接受系统性治疗后的疾病复发中位时间可能是2～4年，也可能推迟到5～8年[7-9]，原因是由于不同分子分型乳癌之间的肿瘤生物学特性存在差异。有研究表明，HER2过表达型乳癌和TNBC的肿瘤复发率是Luminal型乳癌的2～3倍，而且它们的肿瘤侵袭性相对更强，存活率相对较低[10-12]。TNBC病人在开始发病的2～3年内发生远处转移(DM)的风险显著高于其他分子亚型乳癌，所以其预后最差[13]。为了探讨放疗对不同分子亚型乳癌的治疗效果是否相同，MAO等[14]从METABRIC和TCGA数据库中分别收集了1 974例和971例乳癌病人的数据，来比较不同分子分型乳癌放疗后的生存情况。对METABRIC数据库中的病例分析发现，放疗显著延长了Luminal A型乳癌的总生存期(OS)，但没有延长Luminal B型乳癌、HER2过表达型乳癌以及TNBC病人的OS;对TCGA数据库的数据分析发现，放疗显著延长了TNBC病人的OS，并且有延长Luminal A型乳癌OS的趋势(P=0.053)，但未改善Luminal B亚型和HER2过表达型乳癌的OS。最后他们将两个数据库的数据整合在一起进行汇总分析，结果显示放疗显著延长了Luminal A型乳癌和TNBC病人的OS。以上结果表明，放疗对不同分子亚型乳癌的治疗效果有显著的差异性。
在接受保乳手术的病人中，HER2过表达型乳癌(未使用曲妥珠单抗)和TNBC的LRR率明显高于Luminal 型乳癌[10，15]。2012年，一项纳入15项临床研究的Meta分析系统地评估了保乳手术和乳房切除术后不同分子亚型乳癌的LRR 率[16]，结果表明，TNBC和HER2过表达型乳癌(未使用曲妥珠单抗)的LRR率是Luminal型乳癌的2倍以上。近年来，由于曲妥珠单抗的使用，HER2过表达型乳癌的LRR率已得到了明显的降低[17]。
但是TNBC由于缺乏有效的靶向药物，其LRR率依然较高，因此研发有效的TNBC靶向治疗药物十分必要。
传统的全乳照射(CWBI)是大多数有保乳资格和保乳意愿的早期乳癌(ESBC)和导管原位癌(DCIS)病人广泛采用的标准放疗模式，它能显著降低浸润性乳癌和非浸润性乳癌病人的局部复发风险[7，18-21]。目前，加速性部分乳房照射(APBI)由于具有相对较短的治疗时程、良好的局部控制[22]和较低的放疗毒性等优点，逐步成为CWBI的替代方案[23]。美国近距离治疗协会制定了APBI治疗乳癌病人的选择标准：①年龄≥45岁;②肿瘤直径≤3 cm;③淋巴结阴性;④淋巴管间隙非侵袭性;⑤所有侵袭性分子表型和DCIS;⑥外科手术切缘阴性[24]。
近年来，比较不同分子亚型乳癌接受APBI治疗的预后是一个热门的研究课题。2016年，BEN等[25]对 278例接受APBI的ESBC病人进行5年随访，结果显示，不同分子亚型乳癌之间的同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)、局部复发(LR)、DM、局部淋巴结复发、OS、无病生存期(DFS)以及病因特异性生存期(CSS)差异均无统计学意义，认为分子亚型不是影响ESBC接受APBI预后的关键因素。PASHTAN等[26]对98例接受三维共形外束APBI的ESBC病人的预后进行多因素分析，结果显示TNBC是不利的5年IBTR的唯一影响因素。这两项研究结果不一致原因可能是因為后者中大多数TNBC病人都在放疗前接受了化疗，从而推迟放疗的开始时间所致。, 百拇医药(黄文植 何林 吕杨 宋玉华)
[关键词]放射疗法，计算机辅助;乳腺肿瘤;辐射耐受性;综述
[中图分类号]R737.9
[文献标志码]A
[文章编号] 2096-5532(2019)05-0619-05
doi：10.11712/jms201905029
[开放科学(资源服务)标识码(OSID)]
放疗是乳癌治疗的重要措施之一，广泛应用于保乳手术和全乳切除术的病人。然而大部分病人都不可避免会受放疗毒性的困扰，包括疲劳、毛细血管扩张、血管肉瘤、皮肤红斑以及皮肤表面损伤等[1-3]。根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达状态，可将乳癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳癌(TNBC)[4]。有研究表明，部分分子亚型的乳癌具有放射拮抗性，它们很难从额外的放疗剂量中获益[5]，提示这些分子分型的乳癌可能存在放疗的剂量效益梯度。不同亚型的乳癌需要制定个体化的放疗方案，以便获得最好的治疗效果和最小的放疗毒性。本文对不同分子分型乳癌放疗预后和其放射敏感性研究进展进行综述。
1 不同分子分型乳癌的放疗预后
两项随机试验(BCRR试验[5]和DBCG-82b试验[6])结果显示，放疗联合化疗可将乳癌的局部区域复发(LRR)率和死亡率分别下降23%～33%和9%～29%。这些结果对放疗在乳癌中的临床应用产生了深远的指导意义。乳癌病人接受系统性治疗后的疾病复发中位时间可能是2～4年，也可能推迟到5～8年[7-9]，原因是由于不同分子分型乳癌之间的肿瘤生物学特性存在差异。有研究表明，HER2过表达型乳癌和TNBC的肿瘤复发率是Luminal型乳癌的2～3倍，而且它们的肿瘤侵袭性相对更强，存活率相对较低[10-12]。TNBC病人在开始发病的2～3年内发生远处转移(DM)的风险显著高于其他分子亚型乳癌，所以其预后最差[13]。为了探讨放疗对不同分子亚型乳癌的治疗效果是否相同，MAO等[14]从METABRIC和TCGA数据库中分别收集了1 974例和971例乳癌病人的数据，来比较不同分子分型乳癌放疗后的生存情况。对METABRIC数据库中的病例分析发现，放疗显著延长了Luminal A型乳癌的总生存期(OS)，但没有延长Luminal B型乳癌、HER2过表达型乳癌以及TNBC病人的OS;对TCGA数据库的数据分析发现，放疗显著延长了TNBC病人的OS，并且有延长Luminal A型乳癌OS的趋势(P=0.053)，但未改善Luminal B亚型和HER2过表达型乳癌的OS。最后他们将两个数据库的数据整合在一起进行汇总分析，结果显示放疗显著延长了Luminal A型乳癌和TNBC病人的OS。以上结果表明，放疗对不同分子亚型乳癌的治疗效果有显著的差异性。
在接受保乳手术的病人中，HER2过表达型乳癌(未使用曲妥珠单抗)和TNBC的LRR率明显高于Luminal 型乳癌[10，15]。2012年，一项纳入15项临床研究的Meta分析系统地评估了保乳手术和乳房切除术后不同分子亚型乳癌的LRR 率[16]，结果表明，TNBC和HER2过表达型乳癌(未使用曲妥珠单抗)的LRR率是Luminal型乳癌的2倍以上。近年来，由于曲妥珠单抗的使用，HER2过表达型乳癌的LRR率已得到了明显的降低[17]。
但是TNBC由于缺乏有效的靶向药物，其LRR率依然较高，因此研发有效的TNBC靶向治疗药物十分必要。
传统的全乳照射(CWBI)是大多数有保乳资格和保乳意愿的早期乳癌(ESBC)和导管原位癌(DCIS)病人广泛采用的标准放疗模式，它能显著降低浸润性乳癌和非浸润性乳癌病人的局部复发风险[7，18-21]。目前，加速性部分乳房照射(APBI)由于具有相对较短的治疗时程、良好的局部控制[22]和较低的放疗毒性等优点，逐步成为CWBI的替代方案[23]。美国近距离治疗协会制定了APBI治疗乳癌病人的选择标准：①年龄≥45岁;②肿瘤直径≤3 cm;③淋巴结阴性;④淋巴管间隙非侵袭性;⑤所有侵袭性分子表型和DCIS;⑥外科手术切缘阴性[24]。
近年来，比较不同分子亚型乳癌接受APBI治疗的预后是一个热门的研究课题。2016年，BEN等[25]对 278例接受APBI的ESBC病人进行5年随访，结果显示，不同分子亚型乳癌之间的同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)、局部复发(LR)、DM、局部淋巴结复发、OS、无病生存期(DFS)以及病因特异性生存期(CSS)差异均无统计学意义，认为分子亚型不是影响ESBC接受APBI预后的关键因素。PASHTAN等[26]对98例接受三维共形外束APBI的ESBC病人的预后进行多因素分析，结果显示TNBC是不利的5年IBTR的唯一影响因素。这两项研究结果不一致原因可能是因為后者中大多数TNBC病人都在放疗前接受了化疗，从而推迟放疗的开始时间所致。, 百拇医药(黄文植 何林 吕杨 宋玉华)
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