1.2 脂质过氧化

    1.2.1 半胱氨酸代谢 胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)是由轻链亚基(SLC7A11)和重链亚基(SLC3A2)以二硫键连接而成的异二聚体，是细胞重要的抗氧化系统，它可以按1∶1的比例摄取胱氨酸和排出谷氨酸[11]。进入细胞内的胱氨酸被还原成半胱氨酸，参与谷胱甘肽(GSH)的合成。在GPX4的催化作用下，GSH可将有毒性的脂质过氧化物还原为无毒性的脂肪醇，故而GSH在细胞抗氧化防御中起着重要作用[12]。此过程中以GSH为还原剂，GPX4为关键酶，介导脂质过氧化物的还原反应，负性调控铁死亡。然而，GSH合成过程的效率受到底物半胱氨酸浓度的限制，故System Xc-是一关键调控因素。铁死亡诱导剂erastin即通过靶向作用于System Xc-，抑制半胱氨酸的摄入而减少GSH的合成，GSH的耗竭导致毒性过氧化物的积聚、蛋白质和细胞膜的损伤以及随后的细胞铁死亡[3]。

    1.2.2 GPX4失活 谷胱甘肽過氧化物酶(GPXs)家族有包括GPX1～GPX8的诸多成员，其中GPX4在铁死亡过程中扮演着关键的角色。GPX4是还原毒性过氧化物的关键酶，通过其酶活性可防止脂质过氧化物的毒性，并保持膜脂双层的稳态[13] ......