纤溶酶原激活物抑制剂-1与其在心血管疾病中的临床应用(2)
以上可表明PAI-1与各型冠心病的关系。同时亦有研究(13)认为心脏病患者在紧张和生气情况下，血浆PA水平和PA/PAI-1复合物水平降低，而在精神紧张等状态下，儿茶酚胺类物质的水平升高。
3 PAI-1与充血性心力衰竭(CHF)
严重CHF患者也有凝血、纤溶、血小板、内皮细胞功能的异常。心衰患者血管内皮细胞结构和功能受损，t-PA和PAI-1合成和释放异常，引起t-PA活性和PAI-1活性变化，影响了纤溶系统的功能。王志坚等(14)29例风心病、31例扩张型心肌病患者进行PAI-1检测发现，风心病和扩张型心肌病患者t-PA活性明显低于正常对照组，而PAI-1活性显著高于正常对照组。曾有报道，心肌梗死后心衰患者PAI-1活性升高，而t-PA活性下降(15-17)。这可能是因为心衰时，紧素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，影响纤溶参数的活性。
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4 PAI-1与动脉粥样硬化(AS)
PAI-1致AS的主要机制是PAI-1促进细胞外基质积聚及血栓形成，调节平滑肌细胞增殖和迁移。PAI-1有助于血栓性疾病发生是通过斑块破裂及细胞外基质沉积。早期ASPAI-1存在于内膜平滑肌细胞(SMC)和细胞外基质并与玻璃粘蛋白(VN)结合，进展期AS中PAI-1、mRNA在纤维帽内SMC表达明显提高。SMC在AS与正常动脉相比表达高PAI-1及低t-PA(18)。
AS斑块处高浓度PAI-1在斑块内可阻止纤溶酶形成及随之的细胞外基质的降解，导致斑块稳定和细胞外基质积聚，有助于形成阻塞性斑块而导致临床事件发生(19)。
5 PAI-1与血管成形术后再狭窄
目前研究推测：PAI-1很可能也参与了血管成形术后狭窄的发病机制。Ischiwata等(20)发现PTCA术后再狭窄的患者血浆PAI-1的PAI-1显著升高，而纤溶酶/纤溶酶抑制剂复合物(PTC)则明显降低。Sawa H等(21)则进一步研究了球囊拉伤动脉壁PAI-1基因的表达，发现：球囊拉伤动脉导致PAI-1在血管内皮细胞和平滑肌细胞过度表达，PAI-1异常表达所致的细胞表面纤溶活性降低可引起或加重血栓形成。证明血管局部的纤溶动态过程与动脉损伤后平滑肌细胞过度增生的反应是密切相关。
, 百拇医药
6 PAI-1与心房颤动
大量研究表明，房颤患者存在高凝状态(22)。刘应才等(23)对30名房颤病人与健康对照组比较，发现房颤病人PAI-1(900.0±80.0Au/L)与对照组(69.0±5.0Au/L)二者存在显著性差异(P(24)的发现房颤时PAI-1水平明显升高的结论一致。
7 PAI-1与高血压病(HT)
高血压是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因子，可致动脉粥样硬化的形成，使冠心病危险因子增加了2-3倍。近年来，HT患者的凝血和纤溶已受到重视。发现高血压存在着凝血、纤溶失平衡及内皮细胞的损伤(25)。Jansson(26)等报道未经治疗的轻微高血压患者血浆PAI-1活性增高，而t-PA活性降低。Kim(27)报道t-PA和PAI-1血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压的升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。研究发现，肾素血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能刺激体外培养的主动脉内皮细胞(SMC)PAI-1mRNA的表达(28)。人体内输入生理量的AngⅡ可快速导致剂量依赖性的PAI-1的增加，引起纤溶功能紊乱(29)，相反，应用肾素血管紧张素拮抗剂(ACEI)和AngⅡ受体拮抗剂(ATⅡRA)，可致体外培养的主动脉内皮细胞t-PA活性增高。
, 百拇医药
经研究，EH患者纤溶活性下降的原因可能与下列因素有关(30)：(1)EH时机体儿茶酚胺(CA)水平较高，而CA在促进血管内皮细胞释放t-PA和PAI-1的同时，亦使血小板释放部分PAI-1；(2)EH同时存在着高胰岛素血症；(3)EH时增高的AngⅡ可引起PAI-1增高；(4)EH时增生肥厚的平滑肌细胞可引起PAI-1增加。
8 药物治疗
8.1 调脂药
细胞培养研究表明：烟酸与吉非罗齐能拮抗转化生长因子(TGF-β)刺激HepG2细胞PAI-1mRNA的表达。Dangas等(31)93个稳定期的患者(LDL-C>3.76mmol/L)，有心血管疾病者给予普伐他汀治疗，没有心血管病者被随机分为治疗组及对照组进行双盲研究。6个月后治疗组(包括心血管病和非心血管病)PAI-1下降21%-31%，与基线时相比，PA抗原在心血管病和非心血管病分别下降了10%和13%，安慰剂组与基线比较无显著差异，因此，普伐他汀在降低血栓形成，促进纤溶方面有明显的作用。
, 百拇医药
8.2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
体内注入血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可使血管中PAI-1显著增加，提示肾素-血管紧张素系统与纤溶系统存在某种关联。Van Lecuwen等首次体外研究表明巯甲丙脯酸(5μg/L)可完全抑制大鼠主动脉平滑肌细胞AngI对PAI-1的刺激作用。临床亦多次作报道示ACEI制剂可降低高血压患者PAI-1水平。最近有动物实验结果显示：血管紧张素Ⅱ在血管内皮功能失调中起重要作用，且这种失调能被氯沙坦逆转(32、33)。
8.3 PAI-1抗体
Biemond等观察到抗PAI-1抗体(鼠源)在家兔静脉血栓模型中能增强内源性溶栓及抑制血栓发展，在犬急性冠状动脉闭塞模型中，可促进冠脉再灌注及减少再闭塞，因而抗PAI-1抗体可作为急性心梗溶栓治疗的一个辅助措施。
, 百拇医药
8.4 基因治疗
反义RNA(antisense RNA)技术是通过人工合成的反义RNA与特异的mRNA分子互补结合来调控特定基因的表达，主要在于基因表达的翻译水平。反义寡核苷酸可降低PAI-1在人脐静脉内皮细胞及人主动脉平滑肌细胞的表达，从而增加纤溶酶活力及增殖细胞表面蛋白溶解活力。随着分子生物学的发展，未来基因治疗将在动脉硬化防治、冠心病防治中起越来越重要的作用，将来有可能应用反义核酸技术控制血管局部PAI-1基因表达，从而防治心血管疾病。
8.5 雌激素替代治疗
雌激素可保持血管内皮完整性，降低血压，促进血管扩张，减少血小板聚体并阻止SMC增殖等作用。女性绝经期后，雌激素减少，因而AS发生率增加。应用雌激素替代治疗可减少PAI-1表达，增加高密度脂蛋白及Lp(a)而延缓AS(34)。
, 百拇医药 8.6 双胍类药物
二甲双胍能提高外周葡萄糖摄取，抑制糖异生而改善胰岛素抵抗，在非糖尿病及糖尿病患者可降低血浆PAI-1活性、血浆胰岛素及甘油三酯水平。二甲双胍能抑制胰岛素对HepG2细胞PAI-1的分泌。
综上所述，PAI-1在心血管多种疾病中升高，PAI-1测定方法较简单，其对心血管疾病的诊断、预防和评定治疗效果有着不可低估的作用。
参考文献
〔1〕 任新明、陈志娇、刘志军等。纤溶指标检测在冠心病中的临床应用。临床心血管病杂志,2002，18(10)：534-535。
〔2〕 王旭东、王瑾、崔艳玲等纤溶酶厚激活抑制物活性与冠心病发病关系。临床心血管病杂志,2001，17(11)：511-512。
〔3〕 王志坚，赵水平等。心力衰竭患者纤溶参数变化及药物干预效果的评价。中国循环杂志。2002，17(1):38-40, 百拇医药(邓乃沙 匡希斌)
3 PAI-1与充血性心力衰竭(CHF)
严重CHF患者也有凝血、纤溶、血小板、内皮细胞功能的异常。心衰患者血管内皮细胞结构和功能受损，t-PA和PAI-1合成和释放异常，引起t-PA活性和PAI-1活性变化，影响了纤溶系统的功能。王志坚等(14)29例风心病、31例扩张型心肌病患者进行PAI-1检测发现，风心病和扩张型心肌病患者t-PA活性明显低于正常对照组，而PAI-1活性显著高于正常对照组。曾有报道，心肌梗死后心衰患者PAI-1活性升高，而t-PA活性下降(15-17)。这可能是因为心衰时，紧素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，影响纤溶参数的活性。
, http://www.100md.com
4 PAI-1与动脉粥样硬化(AS)
PAI-1致AS的主要机制是PAI-1促进细胞外基质积聚及血栓形成，调节平滑肌细胞增殖和迁移。PAI-1有助于血栓性疾病发生是通过斑块破裂及细胞外基质沉积。早期ASPAI-1存在于内膜平滑肌细胞(SMC)和细胞外基质并与玻璃粘蛋白(VN)结合，进展期AS中PAI-1、mRNA在纤维帽内SMC表达明显提高。SMC在AS与正常动脉相比表达高PAI-1及低t-PA(18)。
AS斑块处高浓度PAI-1在斑块内可阻止纤溶酶形成及随之的细胞外基质的降解，导致斑块稳定和细胞外基质积聚，有助于形成阻塞性斑块而导致临床事件发生(19)。
5 PAI-1与血管成形术后再狭窄
目前研究推测：PAI-1很可能也参与了血管成形术后狭窄的发病机制。Ischiwata等(20)发现PTCA术后再狭窄的患者血浆PAI-1的PAI-1显著升高，而纤溶酶/纤溶酶抑制剂复合物(PTC)则明显降低。Sawa H等(21)则进一步研究了球囊拉伤动脉壁PAI-1基因的表达，发现：球囊拉伤动脉导致PAI-1在血管内皮细胞和平滑肌细胞过度表达，PAI-1异常表达所致的细胞表面纤溶活性降低可引起或加重血栓形成。证明血管局部的纤溶动态过程与动脉损伤后平滑肌细胞过度增生的反应是密切相关。
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6 PAI-1与心房颤动
大量研究表明，房颤患者存在高凝状态(22)。刘应才等(23)对30名房颤病人与健康对照组比较，发现房颤病人PAI-1(900.0±80.0Au/L)与对照组(69.0±5.0Au/L)二者存在显著性差异(P(24)的发现房颤时PAI-1水平明显升高的结论一致。
7 PAI-1与高血压病(HT)
高血压是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因子，可致动脉粥样硬化的形成，使冠心病危险因子增加了2-3倍。近年来，HT患者的凝血和纤溶已受到重视。发现高血压存在着凝血、纤溶失平衡及内皮细胞的损伤(25)。Jansson(26)等报道未经治疗的轻微高血压患者血浆PAI-1活性增高，而t-PA活性降低。Kim(27)报道t-PA和PAI-1血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压的升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。研究发现，肾素血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能刺激体外培养的主动脉内皮细胞(SMC)PAI-1mRNA的表达(28)。人体内输入生理量的AngⅡ可快速导致剂量依赖性的PAI-1的增加，引起纤溶功能紊乱(29)，相反，应用肾素血管紧张素拮抗剂(ACEI)和AngⅡ受体拮抗剂(ATⅡRA)，可致体外培养的主动脉内皮细胞t-PA活性增高。
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经研究，EH患者纤溶活性下降的原因可能与下列因素有关(30)：(1)EH时机体儿茶酚胺(CA)水平较高，而CA在促进血管内皮细胞释放t-PA和PAI-1的同时，亦使血小板释放部分PAI-1；(2)EH同时存在着高胰岛素血症；(3)EH时增高的AngⅡ可引起PAI-1增高；(4)EH时增生肥厚的平滑肌细胞可引起PAI-1增加。
8 药物治疗
8.1 调脂药
细胞培养研究表明：烟酸与吉非罗齐能拮抗转化生长因子(TGF-β)刺激HepG2细胞PAI-1mRNA的表达。Dangas等(31)93个稳定期的患者(LDL-C>3.76mmol/L)，有心血管疾病者给予普伐他汀治疗，没有心血管病者被随机分为治疗组及对照组进行双盲研究。6个月后治疗组(包括心血管病和非心血管病)PAI-1下降21%-31%，与基线时相比，PA抗原在心血管病和非心血管病分别下降了10%和13%，安慰剂组与基线比较无显著差异，因此，普伐他汀在降低血栓形成，促进纤溶方面有明显的作用。
, 百拇医药
8.2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
体内注入血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可使血管中PAI-1显著增加，提示肾素-血管紧张素系统与纤溶系统存在某种关联。Van Lecuwen等首次体外研究表明巯甲丙脯酸(5μg/L)可完全抑制大鼠主动脉平滑肌细胞AngI对PAI-1的刺激作用。临床亦多次作报道示ACEI制剂可降低高血压患者PAI-1水平。最近有动物实验结果显示：血管紧张素Ⅱ在血管内皮功能失调中起重要作用，且这种失调能被氯沙坦逆转(32、33)。
8.3 PAI-1抗体
Biemond等观察到抗PAI-1抗体(鼠源)在家兔静脉血栓模型中能增强内源性溶栓及抑制血栓发展，在犬急性冠状动脉闭塞模型中，可促进冠脉再灌注及减少再闭塞，因而抗PAI-1抗体可作为急性心梗溶栓治疗的一个辅助措施。
, 百拇医药
8.4 基因治疗
反义RNA(antisense RNA)技术是通过人工合成的反义RNA与特异的mRNA分子互补结合来调控特定基因的表达，主要在于基因表达的翻译水平。反义寡核苷酸可降低PAI-1在人脐静脉内皮细胞及人主动脉平滑肌细胞的表达，从而增加纤溶酶活力及增殖细胞表面蛋白溶解活力。随着分子生物学的发展，未来基因治疗将在动脉硬化防治、冠心病防治中起越来越重要的作用，将来有可能应用反义核酸技术控制血管局部PAI-1基因表达，从而防治心血管疾病。
8.5 雌激素替代治疗
雌激素可保持血管内皮完整性，降低血压，促进血管扩张，减少血小板聚体并阻止SMC增殖等作用。女性绝经期后，雌激素减少，因而AS发生率增加。应用雌激素替代治疗可减少PAI-1表达，增加高密度脂蛋白及Lp(a)而延缓AS(34)。
, 百拇医药 8.6 双胍类药物
二甲双胍能提高外周葡萄糖摄取，抑制糖异生而改善胰岛素抵抗，在非糖尿病及糖尿病患者可降低血浆PAI-1活性、血浆胰岛素及甘油三酯水平。二甲双胍能抑制胰岛素对HepG2细胞PAI-1的分泌。
综上所述，PAI-1在心血管多种疾病中升高，PAI-1测定方法较简单，其对心血管疾病的诊断、预防和评定治疗效果有着不可低估的作用。
参考文献
〔1〕 任新明、陈志娇、刘志军等。纤溶指标检测在冠心病中的临床应用。临床心血管病杂志,2002，18(10)：534-535。
〔2〕 王旭东、王瑾、崔艳玲等纤溶酶厚激活抑制物活性与冠心病发病关系。临床心血管病杂志,2001，17(11)：511-512。
〔3〕 王志坚，赵水平等。心力衰竭患者纤溶参数变化及药物干预效果的评价。中国循环杂志。2002，17(1):38-40, 百拇医药(邓乃沙 匡希斌)