抑制核因子 -κB作用治疗的研究进展(2)
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1 干扰NF-κB蛋白的表达及其与DNA位点的结合
反义脱氧寡核苷酸(antisense oligodeoxyribonucleotide,AS-ODN)或反义寡核苷酸通过碱基配对,选择性与构成NF-κB成员的基因或mRNA结合,最终抑制NF-κB成员的转录或翻译过程。王永强等[8]将NF-κBP65反义寡核苷酸导入RAW2647 细胞中发现反义寡核苷酸在一定时间内能有效地阻抑NF-κB在脂多糖刺激下的表达，从而抑制 TNF-a的表达。
NF-κB圈套寡脱氧核苷酸技术是有效的阻断NF-κB与DNA位点结合的方法。其原理为合成与靶基因的顺式调控元件相一致含有NF-κB结合位点的圈套双链寡聚脱氧核糖核苷酸(decoy oligodeoxyribonucleotides)或圈套单链寡聚核苷酸(decoy oligonucleotides)或肽核酸(peptide nucleic acide,PNA), 通过脂质体等多种转运系统进入特定的组织或细胞, 当NF-κB从NF-κB和IκB复合物中解离出来以后,它们即可与游离的NF-κB结合,从而封闭了NF-κB,阻断其向核内移位及与靶基因结合启动转录。Gill等微粒转运系统将NF-κBdecoy ODN转运至恶性胶质瘤细胞的胞质内同时以无义寡脱氧核苷酸作为对照。结果显示,转入NF-κBdecoy ODN的细胞,其NF-κB活性显著降低且cyclin D1的表达及Cdk-4的活性均明显下降,这提示更多的细胞处于G0期,从而减慢了细胞增殖的速度。
2 干扰IKK复合物的形成
NF-κB必需调节蛋白结合区(NF-κBessential modifer bingding domain,NBD)多肽是仅有6个氨基酸残基的小分子肽,它可以与IκB激酶(IKK)的调节亚基(NF-κBessential modifer,NEMO)结合,干扰IKK复合物的形成从而阻止IKK激活,从而选择性地抑制NF-κB的过度表达 ......
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