原发性醛固酮增多症筛查试验面临的挑战(1)
原发性醛固酮增多症(简称原醛)是最常见的内分泌性高血压，也是常见的继发性高血压的病因。原醛的发病率在高血压人群中超过10%，在难治性高血压人群中甚至达到20%。由于原醛的临床表现较为隐匿，相当一部分高血压患者应进行原醛的筛查。醛固酮肾素比值(ARR)是临床上最有效的原醛筛查的方法，血清醛固酮的检测方法有放射免疫法、化学发光法和质谱法，不同检测方法对ARR比值影响很大。因此，了解不同的检测方法，对于正确判断ARR的结果十分重要。原醛的进一步确诊试验包括：口服钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验、生理盐水抑制试验和卡托普利试验。
一、原醛筛查
1.筛查对象
筛查原醛的重要性并非仅仅基于发病率，更重要的是原醛患者较原发性高血压患者心脑血管事件发生率及病死率更高。原醛患者发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、心律失常、Ⅱ型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的风险更高。因此，美国内分泌学会于2016年发布的原醛诊疗指南中提出在以下人群中需进行原醛的筛查：(1)血压超过150/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者；(2)难治性高血压的患者(联合应用三种高血压药物，其中一种为利尿剂，或联合使用四种或更多类降压药，血压仍超过140/90mmHg的患者)；(3)高血压合并自发性或利尿剂诱发性低血钾的患者；(4)高血压合并肾上腺意外瘤的患者；(5)高血压合并睡眠呼吸暂停的患者；(6)有早发高血压家族史及早发脑血管意外家族史(发病年龄小于40岁)的高血压患者；(7)所有原醛患者患有高血压的一级亲属。
, http://www.100md.com
2.筛查试验
2016年美国内分泌学会原醛诊疗指南建议临床上使用醛固酮肾素比值(ARR)作为筛查原醛病例的最可靠手段。
單纯检测血浆醛固酮并不能真实反映患者的疾病状态，血浆醛固酮正常范围波动较大，许多原醛患者血浆醛固酮水平可能在正常范围内，低血钾或者正常低限的血钾又进一步抑制醛固酮产生；同时这些患者使用的降血压药物也可能降低醛固酮的水平。单纯检测肾素可能造成许多假阳性，如Liddle综合征，Cushing综合征或者先天性肾上腺增生所致的高血压，肾素均较低。
临床上较多药物均影响肾素醛固酮的检测，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药等。其他影响ARR的因素包括：年龄(随着年龄上升ARR增高)，妇女的绝经状态(绝经前女性ARR较男性高)，慢性肾功能不全(ARR升高)，妊娠(ARR降低)。
, 百拇医药
在行ARR筛查前建议充分补钾，血钾维持于4.0mmol/L。停用螺内酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶等保钾利尿剂，排钾利尿剂以及甘草类制剂4周以上。停用β受体阻滞剂、ACEI、ARB、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药2周以上。停药期间可选择α受体阻滞剂，维拉帕米缓释片或者肼屈嗪控制血压。但对于严重的原醛患者，如果不能安全停用上述高血压药物，可考虑在服药状态下行ARR筛查，综合评估药物对ARR的影响，若存在低肾素，则可进一步行确诊试验。
建议ARR检测于上午起床活动后2小时，坐位5min～15min后采血，常温送检(冰浴送检可能使肾素活化)。因ARR干扰因素较多，因此建议患者至少接受2次以上ARR筛查。
3.醛固酮与肾素的检测方法
放免法是检测肾素活性和醛固酮的传统方法。随着检测技术的发展，肾素以及醛固酮的检测方法在不断更新。
, 百拇医药
ARR由血浆醛固酮浓度比肾素活性(PRA)计算所测得。通过放免法测量肾素催化血管紧张素原转换为血管紧张素I的速度评估肾素活性已经有20余年的历史了。利用酶联免疫吸附(ELISA)方法检测肾素活性也有报道，但是ELISA灵敏度不如放免法，限制了其广泛应用。随着检测技术发展液相色谱-串联质谱方法(LC-MS/MS)进入临床实验室，通过LC-MS/MS检测肾素活性已成熟，LC-MS/MS检测特异性更高，但是缺乏国际标准化检测参考品，因此不同实验室检测仍无法达到国际统一。
随着单克隆抗体的出现，利用自动化的化学发光法(CLIA)直接检测肾素质量(PRC)也在临床上有所应用。全自动化学发光法可同时测定血浆醛固酮和血浆PRC，具有结果稳定性和重复性好等诸多优点。但由于与肾素原有交叉反应，会使得PRC假性升高。口服避孕药或者月经周期中检测PRC也会出现假阳性的情况。并且PRA和PRC是检测肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的两个不同指标，两种方法对诊断原醛的特异度敏感度不同，因此不能简单的等量替换。
, 百拇医药
传统的醛固酮检测方法为放免法，检测过程中与 18糖醛固酮和四氢醛固酮有交叉反应。即使引入自动化的CLIA仍然避免不了此类免疫反应。因此有文献报道，不同方法检测，血浆醛固酮值相差约2倍。
随着LC-MS/MS质谱检测方法进入临床实验室，使质谱法检测醛固酮成为可能。质谱法检测血浆醛固酮更稳定，更特异。一项比较血醛固酮质谱法及放免法的研究发现，该法测得血浆醛固酮值较放免法低。
因此，在进行了一部分有关正常人的血醛固酮质谱法检测后，测定正常的人质谱法血醛固酮值为(253.7±186.4)pmol/L[(9.16±6.73)ng/dL]，95%可信区间64.8pmol/L～614.9pmol/L(2.34ng/ dL～22.2ng/dL)。
相同人群的放免法结果测定血酫固酮为：(424.1.7±127.1)pmol/L[(15.31±4.59)ng/dL]，95%可信区间257.8pmol/L～687.5pmol/L(9.31～24.82ng/dL)(未发表资料)。但是LC-MS/MS方法的成本较高，后续维护的技术要求较苛刻，目前尚难大规模开展，并且同样缺乏国际统一的标准品，各实验室间的结果尚难完全统一。, 百拇医药(赵琳 李小英)
一、原醛筛查
1.筛查对象
筛查原醛的重要性并非仅仅基于发病率，更重要的是原醛患者较原发性高血压患者心脑血管事件发生率及病死率更高。原醛患者发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、心律失常、Ⅱ型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的风险更高。因此，美国内分泌学会于2016年发布的原醛诊疗指南中提出在以下人群中需进行原醛的筛查：(1)血压超过150/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者；(2)难治性高血压的患者(联合应用三种高血压药物，其中一种为利尿剂，或联合使用四种或更多类降压药，血压仍超过140/90mmHg的患者)；(3)高血压合并自发性或利尿剂诱发性低血钾的患者；(4)高血压合并肾上腺意外瘤的患者；(5)高血压合并睡眠呼吸暂停的患者；(6)有早发高血压家族史及早发脑血管意外家族史(发病年龄小于40岁)的高血压患者；(7)所有原醛患者患有高血压的一级亲属。
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2.筛查试验
2016年美国内分泌学会原醛诊疗指南建议临床上使用醛固酮肾素比值(ARR)作为筛查原醛病例的最可靠手段。
單纯检测血浆醛固酮并不能真实反映患者的疾病状态，血浆醛固酮正常范围波动较大，许多原醛患者血浆醛固酮水平可能在正常范围内，低血钾或者正常低限的血钾又进一步抑制醛固酮产生；同时这些患者使用的降血压药物也可能降低醛固酮的水平。单纯检测肾素可能造成许多假阳性，如Liddle综合征，Cushing综合征或者先天性肾上腺增生所致的高血压，肾素均较低。
临床上较多药物均影响肾素醛固酮的检测，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药等。其他影响ARR的因素包括：年龄(随着年龄上升ARR增高)，妇女的绝经状态(绝经前女性ARR较男性高)，慢性肾功能不全(ARR升高)，妊娠(ARR降低)。
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在行ARR筛查前建议充分补钾，血钾维持于4.0mmol/L。停用螺内酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶等保钾利尿剂，排钾利尿剂以及甘草类制剂4周以上。停用β受体阻滞剂、ACEI、ARB、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药2周以上。停药期间可选择α受体阻滞剂，维拉帕米缓释片或者肼屈嗪控制血压。但对于严重的原醛患者，如果不能安全停用上述高血压药物，可考虑在服药状态下行ARR筛查，综合评估药物对ARR的影响，若存在低肾素，则可进一步行确诊试验。
建议ARR检测于上午起床活动后2小时，坐位5min～15min后采血，常温送检(冰浴送检可能使肾素活化)。因ARR干扰因素较多，因此建议患者至少接受2次以上ARR筛查。
3.醛固酮与肾素的检测方法
放免法是检测肾素活性和醛固酮的传统方法。随着检测技术的发展，肾素以及醛固酮的检测方法在不断更新。
, 百拇医药
ARR由血浆醛固酮浓度比肾素活性(PRA)计算所测得。通过放免法测量肾素催化血管紧张素原转换为血管紧张素I的速度评估肾素活性已经有20余年的历史了。利用酶联免疫吸附(ELISA)方法检测肾素活性也有报道，但是ELISA灵敏度不如放免法，限制了其广泛应用。随着检测技术发展液相色谱-串联质谱方法(LC-MS/MS)进入临床实验室，通过LC-MS/MS检测肾素活性已成熟，LC-MS/MS检测特异性更高，但是缺乏国际标准化检测参考品，因此不同实验室检测仍无法达到国际统一。
随着单克隆抗体的出现，利用自动化的化学发光法(CLIA)直接检测肾素质量(PRC)也在临床上有所应用。全自动化学发光法可同时测定血浆醛固酮和血浆PRC，具有结果稳定性和重复性好等诸多优点。但由于与肾素原有交叉反应，会使得PRC假性升高。口服避孕药或者月经周期中检测PRC也会出现假阳性的情况。并且PRA和PRC是检测肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的两个不同指标，两种方法对诊断原醛的特异度敏感度不同，因此不能简单的等量替换。
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传统的醛固酮检测方法为放免法，检测过程中与 18糖醛固酮和四氢醛固酮有交叉反应。即使引入自动化的CLIA仍然避免不了此类免疫反应。因此有文献报道，不同方法检测，血浆醛固酮值相差约2倍。
随着LC-MS/MS质谱检测方法进入临床实验室，使质谱法检测醛固酮成为可能。质谱法检测血浆醛固酮更稳定，更特异。一项比较血醛固酮质谱法及放免法的研究发现，该法测得血浆醛固酮值较放免法低。
因此，在进行了一部分有关正常人的血醛固酮质谱法检测后，测定正常的人质谱法血醛固酮值为(253.7±186.4)pmol/L[(9.16±6.73)ng/dL]，95%可信区间64.8pmol/L～614.9pmol/L(2.34ng/ dL～22.2ng/dL)。
相同人群的放免法结果测定血酫固酮为：(424.1.7±127.1)pmol/L[(15.31±4.59)ng/dL]，95%可信区间257.8pmol/L～687.5pmol/L(9.31～24.82ng/dL)(未发表资料)。但是LC-MS/MS方法的成本较高，后续维护的技术要求较苛刻，目前尚难大规模开展，并且同样缺乏国际统一的标准品，各实验室间的结果尚难完全统一。, 百拇医药(赵琳 李小英)