法尼酯X受体(FXR)在大鼠胆管损伤修复中的表达研究(2)
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3、讨论
胆管损伤自身修复的过程涉及到多种信号通路,其中IL-6/gpl30/STAT3信号通路就是比较典型的一个,而TGF-β1是与瘢痕形成关系最密切、最具代表性的生长因子。近来有大量研究指出法尼酯X受体(FXR)与IL-6、TGF-β1、IL-1等炎性介质的表达有一定关系。这为我们解决胆道损伤后狭窄的问题提供了一个新思路。另外,已有研究表明胆汁酸激活FXR能够促进肝脏再生,抑制肝纤维化,那么对于同样与胆汁酸密切相关的胆道组织的损伤后修复的过程中,FXR的表达情况会是怎样呢?
生理浓度的初级胆汁酸如鹅脱氧胆酸( chenodexycholic acid, CDCA)、胆酸能与FXR在体外结合,并可募集辅活化子与FXR 配体结合域的结合;且该类配体不能与其他核受体相结合; 而其他核受体的配体对FXR的活化也没有影响。以上证据表明胆汁酸是作为配体与FXR结合的。本实验结果提示:FXR在胆管损伤修复的过程中呈阳性表达,胆汁酸浓度越高,FXR在胆管中的表达越低,而且表达强度随损伤后的时间延长而减少。胆汁酸的浓度影响了FXR在胆管中的表达,提示胆汁酸或胆汁酸中的某一成分抑制了FXR在胆管中的表达。
另有报道提示胆汁淤积引起的的炎症可抑制FXR的表达和活性,FXR或FXR调解基因的缺失可导致胆汁淤积,最后FXR激动剂可GW4060通过上调FRX可显著减轻肝内外胆汁淤积小鼠模型的肝损伤,减少肝内炎症细胞浸润,抑制胆管增殖。本实验通过胆道H2O2灌注造成胆道损伤,胆道中FXR的表达较假手术组及生理盐水灌注的表达有统计学差异,这提示通过激活FXR的高表达,阻断IL-6/gpl30/STAT3信号通路,可能抑制Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的合成,并加速ECM的分解,从而减轻胆管损伤后的瘢痕挛缩,减少胆道狭窄的发生。本研究提示FXR可能是一个保护性受体,在胆道损伤中胆汁酸及炎症介质可能抑制了其表达,激活其表达有望是胆管损伤修复的新靶点。
参考文献
[1] 黄志强.医源性胆管损伤:老问题,新意义[J].中国实用外科杂志,1999,19(8):451-452.
[2] 黄志强.必须重视腹腔镜胆囊切除术的安全性[J]. 中华外科杂志,1995, 33(11):645-646.
[3] Bishop-Bailey D, Walsh DT, Warner TD. Expression and activation of the farnesoid X receptor in the vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:3668-3673
[4] Trauner M. The nuclear bile acid receptor FXR as a novel therapeutic target in cholestatic liver diseases: hype or hope?[J]. Hepatology,2004,40(1):260-263.
[5] 陈莉萍,郭毅斌,戴睿武,等.IL-6/STAT3活化在大鼠肝移植胆管上皮细胞增殖中的作 [J].解放军医学杂志,2008,33(2):155-158.等, 百拇医药(吴海林)