法尼酯X受体(FXR)在大鼠胆管损伤修复中的表达研究(2)
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3、讨论
胆管损伤自身修复的过程涉及到多种信号通路，其中IL-6/gpl30/STAT3信号通路就是比较典型的一个，而TGF-β1是与瘢痕形成关系最密切、最具代表性的生长因子。近来有大量研究指出法尼酯X受体(FXR)与IL-6、TGF-β1、IL-1等炎性介质的表达有一定关系。这为我们解决胆道损伤后狭窄的问题提供了一个新思路。另外，已有研究表明胆汁酸激活FXR能够促进肝脏再生，抑制肝纤维化，那么对于同样与胆汁酸密切相关的胆道组织的损伤后修复的过程中，FXR的表达情况会是怎样呢？
生理浓度的初级胆汁酸如鹅脱氧胆酸( chenodexycholic acid， CDCA)、胆酸能与FXR在体外结合，并可募集辅活化子与FXR 配体结合域的结合；且该类配体不能与其他核受体相结合； 而其他核受体的配体对FXR的活化也没有影响。以上证据表明胆汁酸是作为配体与FXR结合的。本实验结果提示：FXR在胆管损伤修复的过程中呈阳性表达，胆汁酸浓度越高，FXR在胆管中的表达越低，而且表达强度随损伤后的时间延长而减少。胆汁酸的浓度影响了FXR在胆管中的表达，提示胆汁酸或胆汁酸中的某一成分抑制了FXR在胆管中的表达。
另有报道提示胆汁淤积引起的的炎症可抑制FXR的表达和活性，FXR或FXR调解基因的缺失可导致胆汁淤积，最后FXR激动剂可GW4060通过上调FRX可显著减轻肝内外胆汁淤积小鼠模型的肝损伤，减少肝内炎症细胞浸润，抑制胆管增殖。本实验通过胆道H2O2灌注造成胆道损伤，胆道中FXR的表达较假手术组及生理盐水灌注的表达有统计学差异，这提示通过激活FXR的高表达，阻断IL-6/gpl30/STAT3信号通路，可能抑制Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的合成，并加速ECM的分解，从而减轻胆管损伤后的瘢痕挛缩，减少胆道狭窄的发生。本研究提示FXR可能是一个保护性受体，在胆道损伤中胆汁酸及炎症介质可能抑制了其表达，激活其表达有望是胆管损伤修复的新靶点。
参考文献
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