LpxC抑制物抗菌活性研究
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摘要：UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰酶(LpxC)是一种锌金属酶，催化革兰阴性菌中类脂A生物合成的第2步，为革兰阴性菌的生存所必需，近年作为抗菌药物靶位点的研究较多。本文主要从苯唑啉基羟肟酸类抑制剂和底物类似物羟肟酸类抑制剂两方面对近年研制开发的抑菌剂作综述。
关键词：LpxC；抗菌剂；锌金属酶
中图分类号：Q555文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)01-0042-04
Research Advance in Antibacterial Activity of LpxC Inhibitors
LU Nan-nan，GENG Yue*
(College of Life Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)
Abstract：UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC) is a zinc metalloenzyme, which catalyzes the second step in the biosynthesis of lipid A. Because it is necessary for Gram-negative bacterial growth, the antibacterial agents targeting LpxC become more and more popular in recent years. This article mainly introduces the latest antibacterial agents from two aspects: phenyloxazoline-based hydroxamates inhibitors and substrate analogs containing hydroxamates inhibitors of the antibacterial agents targeting LpxC.
Key words：LpxC；antibacterial agent；zinc metalloenzyme
外膜作为革兰阴性菌的特有结构，是细胞通透性的屏障。外膜由脂多糖(LPS)和核心蛋白组成。毒性脂多糖是内毒素的成分，多在细菌死亡后自溶释出，也可在代谢过程中释出。人体内的革兰阴性菌不断产生大量内毒素，在许多病理生理过程中会越过肠黏膜屏障入血，形成内毒素血症。目前抗内毒素治疗途径主要有2条：一是通过结合内毒素，中和并阻断其作用，加速其灭活，同时与抗菌药物合用可增强抗革兰阴性菌感染的作用；二是抑制和破坏内毒素刺激靶细胞活化的级联反应，阻断或减少炎性细胞因子的产生。目前国内外尚无一种疗效明显、毒副反应低、价格低廉的抗内毒素感染的理想药物[1-3]。LPS通过类脂A锚定在细胞膜上，因此，类脂A的生物合成在细菌生长过程中起着极其重要的作用。
类脂A是革兰阴性菌外膜上的一种免疫性糖脂，负责LPS在膜上的疏水锚定，在革兰阴性菌的生长中起重要作用。从大肠杆菌(Escherichia coli)和鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)中分离得到的类脂A，都是由1,4′位上磷酸化的β-1′-6连接的氨基葡萄糖二糖的亚单位组成，亚单位上派生出6条脂酰链[4, 5]。E.coli中所有类脂A合成过程中的酶及编码它们的基因均已被鉴别，单拷贝基因编码的类脂A合成酶及它的同源体在几乎所有已测序的革兰阴性菌中都有发现，为寻找新的抗菌试剂提供了靶点[6]。在特定的lpxA，lpxC，lpxD基因突变体中已证明菌株对一些疏水性抗生素，如红霉素的高敏感性降低[7]。类脂A合成过程中的第1步为LpxA基因编码产物参与催化的反应，即将R-3-羟基十四酰链从酰基载体蛋白转移到UDP-N-乙酰氨基葡萄糖氨基葡萄糖环的3位上，这步反应在热力学上是无效的。随后的第2步反应是类脂A合成中关键的一步，由UDP-3-O(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰酶(LpxC)催化。LpxC与其它的脱乙酰酶不具有序列同源性，所以它能够作为抗菌的选择性靶点而且毒性很小，近年来越来越受到重视。
1LpxC概述
LpxC是一种胞质锌金属酶[8]，催化类脂A生物合成的第2步，也是关键性的一步(图1)，即从3-酰基-2-乙酰-氨基葡萄糖上脱去一个N-乙酰基团。从不同的菌种中得到LpxC的序列比较得出10个His，Asp，Glu保守残基可能在催化中起作用。通过测定氨基酸的定点突变对催化活性的影响，3个His和1个Asp是保持催化活性所必需的[9]。Jackman等[9, 10]对LpxC进行结构分析证实：它含有1个单独的催化性的锌离子，与2个组氨酸残基氮结合，再结合1个组氨酸氮或天冬氨酸或谷氨酸形成羧酸酯，同时还结合1个水分子。LpxC由lpxC基因编码，它的整体折叠属于α+β家族。整个结构由16个残基连接的2个结构域组成，每个结构域包含5个β折叠片和2个主要的a螺旋。2个结构域的2级拓扑结构已被鉴别出，活性位点定位于2个结构域的界面，两侧为一些小的亚结构域，如：βββ，βαβ等[11]。McClerren等[12]通过研究类脂A合成过程中LpxC的动力学数据发现，LpxC中Glu73作为去质子化的广义碱，激活锌离子结合水。而Marey等[13]研究发现，LpxC的脱乙酰酶催化活性是通过Glu78和His265的酸碱催化及锌离子结合水的亲和试剂作用实现的。
图1类脂A的结构及生物合成途径
2抑制剂 ......
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