脉冲给药系统用于哮喘及心血管疾病研究进展
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摘要：脉冲释药系统是一种根据临床治疗需要定时释放药物的剂型，可用来治疗某些节律性发作的疾病。脉冲制剂可提高药物的生物利用度，减少给药次数，并避免受体因长时间高血药浓度产生耐药性。本文介绍了脉冲给药系统在哮喘和心血管疾病方面的临床应用进展。
关键词：脉冲给药系统；时滞；临床应用
中图分类号：R562.2+5，R54文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)06-0047-03
Progress on Pulsatile Drug Delivery System in Asthma and Cardiovascular Diseases
LIU Xiang-feng, WEI Hong-yan
(Department of pharmacy, People’s Hospital of Linyi City, Linyi 276003, China)
Abstract：Pulsatile drug delivery system, which is capable of releasing drugs at predetermined time according to clinical therapeutic requirements, can be used to treat several rhythm diseases. Pulsatile release formulations are able to improve bioavailability, reduce administering frequency and avoid drug resistance when the body is involved in a high drug concentration during taking normal preparations. The progress on clinical application of pulsatile drug delivery system in asthma and cardiovascular diseases is introduced.
Key words：pulsatile drug delivery system; lag time; clinical application
近年在药剂学领域中出现了一种新型的控释给药系统——脉冲给药系统。脉冲给药系统不同于按零级释药的控释制剂，其目的不是维持稳定的血药浓度，而是按时辰药理学原理在预定时间单次或多次释放药物。
1脉冲释药的原理
节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、各种致病因子的感受性及药物的敏感性等，无不呈现节律性变化。许多疾病如心绞痛、心肌梗死、关节炎等发病均有昼夜节律性。大多数药物的疗效、毒副反应及药动学过程也具有时间节律性。
择时治疗的原则即不仅要考虑疾病发作的生物节律，还要考虑药物的时间药效、时间毒性、时辰药动学参数以及时间耐受性等，以时间因素为手段分离某种疗法的疗效和毒副作用，使疗效更为突出而毒副作用得以避免或减轻。脉冲式给药系统根据疾病发作的节律性和择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，适时提供所需血药浓度。脉冲给药系统的药物释放部位往往位于胃肠道下部，如回肠末端和结肠，使药物避免了首过作用的影响和胃酸的破坏，同时减小了药物对胃的刺激，因此也适用于肠道较下部的疾病如结肠癌、溃疡性结肠炎等。
2脉冲释药系统的临床应用
目前国内研究的脉冲释药系统主要用于治疗具有晨发性症状的疾病，如哮喘、心绞痛、高血压、胃溃疡、过敏性鼻炎、心肌梗塞和脑梗塞、关节炎、大小便失禁、帕金森病、失眠等。
2.1哮喘
哮喘多在夜间或凌晨发作，此时若应用气雾剂，既干扰患者休息又易吸入过量产生毒副作用；普通片口服后很难在凌晨 3∶00～4∶00 哮喘发作高峰期发挥疗效；缓控释制剂长时间维持稳态血药浓度易产生耐受性，降低疗效。郭涛等[1]用 2 步压片法压制硫酸沙丁胺醇脉冲片。体外释放结果表明，主药在226±12 min 时脉冲释放，可望在用药4～5 h时达到有效治疗浓度。杨正管[2]用多层包衣制备茶碱脉冲式控释微丸，其体外释药时滞为 6 h，在6～9 h约释放药物总量的95%，从而有效预防和治疗哮喘的发作。张明星等[3]用挤出滚圆法和流化床包衣技术研制了茶碱 2 次脉冲释药微丸。体外释放试验表明，第 1 次脉冲释药在45 min内达到理想的溶出度，时滞 8.5 h开始第 2 次脉冲释药，时滞后 3 h释药达到 80%。宋洪涛等[4]和陈燕忠等[5]以双层膜时控-崩解原理分别制备硫酸沙丁胺醇脉冲控释微丸及硫酸特布他林脉冲控释微丸，在模拟人体胃肠道pH值变化条件下释药时滞均为 4.5 h，时滞后1.5 h内累计释药80%以上，这 2 种制剂若晚上 10 时服用，可望凌晨 3 时哮喘高发期时起效。笔者根据人体生理时辰变化规律和茶碱的疗效、毒性及代谢的时辰规律，以每天 2 次不等剂量给药，白天减少给药剂量以减少毒副反应几率，夜间则相应增加给药剂量以保证达到有效治疗浓度，既保证了疗效，又最大程度地减少了毒性。
目前，国内多以薄膜包衣或干包衣技术制备脉冲片剂或微丸。相对而言，微丸制剂胃肠道吸收一般不受胃排空影响；作为多剂量剂型个别小丸在制备上的失误或缺陷不至对整体制剂的释药行为产生严重影响；药物在胃肠道表面分布面积增大，生物利用度高，局部刺激小，因此更适合制成脉冲制剂。但是目前多为体外实验研究，相关的体内研究报道较少，今后的研究重点应更注意体内外研究的比较。
2.2心绞痛
心绞痛及其他心血管意外事件(心肌梗死，心源性猝死)等疾病的发作有昼夜节律的特点，凌晨2～3 时左右患者醒来时体内的儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、舒张压和心率增高，意外事件多发于此时。
目前国内外对延迟释放的研究较多，对脉冲释放的研究较少，脉冲控释制剂的体内研究亦不多见。范田园等[6]以防治昼夜节律性心绞痛的盐酸地尔硫卓为模型药物研制了爆破型脉冲控释片。试验结果表明，此制剂在体内外都具有脉冲释放特性，体外延迟释放时间为4.4 h ......
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