抗丙肝病毒药物
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中图分类号：R978.7文献标识码：E文章编号：1672-979X(2007)06-0066-05
丙型肝炎(hepatitis C)最初被定义为输血后非甲非乙型肝炎，1989年Choo等成功地从受感染的黑猩猩血液中克隆出HCV cDNA，从而确认其病原体为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)。WHO统计表明，全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒，约占全球人口的3%[1]。HCV有6种主要基因型，其基因组差别达到30%，欧美国家以Ⅰ型为主，北美洲70%以上的丙型肝炎病毒的基因型为Ⅰa和Ⅰb。研究表明，HCV基因型在我国南方地区以Ⅰb型为主，北方地区以Ⅰb 和Ⅱa 型为主[2]。HCV感染的一个重要特点是病情轻，但极易转化为慢性感染。急性感染者15%康复，余者至少20%发展为肝硬化，最终约半数发生肝衰竭或肝细胞癌(HCC)。
治疗丙型肝炎的目标是清除HCV感染并阻止HCV感染并发症的发生。对急性丙型肝炎患者的治疗应充分估计病毒自发清除率和治疗的最佳时间；治疗慢性丙型肝炎患者的标准方案是联用长效干扰素与利巴韦林(ribavirin，RBV)，但其持续性应答不理想，且药物的不良反应比较明显。丙型肝炎治疗困难的主要原因是HCV的高度变异及缺乏理想的细胞培养模型和动物模型，严重阻碍了HCV疫苗的研究和开发。丙型肝炎目前尚无有效的疫苗，因此，研究改进抗HCV药物成为当务之急。近年治疗丙型肝炎药物的改进已取得较多的成果，随着对HCV病毒各复制环节的深入研究，发现了一些有前景的药物作用靶点，并研究发现了可能成为新药物的化合物，有些已进入临床前及临床研究阶段。
1干扰素
虽然慢性丙型肝炎病情较慢性乙型肝炎轻，且进展缓慢，但一旦进展到肝硬化，疾病的进展速度和肝细胞癌的发生率则较慢性乙型肝炎高，因临床常用的“保肝降酶”药物不能有效地控制肝脏炎症，所以需要抗病毒治疗。当前HCV肝炎抗病毒治疗唯一有效的药物是干扰素(IFN)。
1.1普通干扰素
IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌糖蛋白的细胞因子，相对分子质量为20 000~90 000， 具有广谱抗病毒、抗增生及免疫调节等多种生物活性，可分为α，β，γ3类，分别由白细胞(IFN-α)、纤维母细胞( IFN-β) 及免疫淋巴细胞(IFN-γ)产生。IFN-α与IFN-β、IFN-γ相比有更强的抗病毒作用。其治疗机制不是直接灭活病毒和直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒，而是通过与靶细胞表面特异受体结合，细胞内信号转导后，诱导抑制病毒蛋白质合成，同时扩大对HCV抗原特异性免疫(细胞毒T细胞)和非特异性免疫(NK细胞)反应，取得抗病毒的效应。
自1986年首次报道干扰素治疗慢性丙型肝炎有初步疗效后，从治疗的情况看，IFN治疗效果尚不理想，其持续应答率较低，仅为15%~20%。但Fried 等[3]认为，治疗丙型肝炎的目标是达到丙氨酸转氨酶(ALT)持续正常及持续6~12个月血清HCV-RNA阴性。若以此为标准，IFN的治疗还是有效的。因此，干扰素仍是目前治疗慢性丙肝的首选药物。目前单独IFN标准治疗方案IFN-α3 MU，每周3次，6个月。单独干扰素治疗会引起严重的不良反应，如严重的类似感冒的症状、白细胞减少症、血小板减少症，因此有必要对普通干扰素加以改进。
1.2新型干扰素
随着分子生物学和单克隆技术的发展，研制疗效高，不良反应少的新型干扰素成为治疗慢性丙肝的方向。复合干扰素(consensus interferon，CIFN)和长效干扰素(即PEG-IFN-α)就是其中的两类。
1.2.1复合干扰素CIFN是根据11个干扰素亚型最常见的氨基酸序列，用基因工程技术合成的28肽干扰素，是近年用于临床的一种新的干扰素制剂。它较IFN-α能更强地激活NK细胞的抗病毒和抗增殖活性，如干复津(infergen)主要用于治疗慢性丙型肝炎。它有9μg与15μg2种剂型，9μg CIFN相当于普通干扰素3 MU。根据国内外初步临床多中心研究的结果表明，皮下注射CIFN 9μg和15μg，每周3次，共24周，与IFNα-2a标准治疗比较， 9μg组与IFNα-2a组治疗终末应答(end-of-treatment response，ETR)和持续病毒应答(sustained viral response，SVR)无统计学差异；15μg组ETR和SVR均显著高于IFNα-2a组，提示复合干扰素可提高干扰素的疗效。
1.2.2长效干扰素普通干扰素由于其内在的缺陷，限制了临床使用。1970 年聚乙二醇(PEG)化技术的出现为优化治疗性蛋白质的分子特性提供了新方法，用1个以— CH2CH2O —为基础结构的大分子多聚体即聚乙二醇对蛋白质进行修饰，通过水解稳定的酰胺键将相对分子质量达40 000的聚乙二醇分子结合于干扰素产生了聚乙二醇干扰素[4]。聚乙二醇化的干扰素分子大幅度地延长了它在体内的半衰期，提高了生物利用度，增强了治疗效果，降低了毒性，每周只需给药1次，减少了给药次数。美国FDA现已批准2种商品化的Pegylated IFNs 用于治疗HCV，Peg-Intron(PEG- IFNα-2b)和Pegasys(PEG-IFNα-2a)单一用药的效果是普通IFN-α的2倍。Lindsay[5]报道，HCV感染者接受IFN与聚乙二醇联合治疗， HCV清除率比单用IFN高4倍。由于其半衰期长于IFN，可每周只注射1次，不会因每天给药引起抗药性、耐受性。国内的临床实验结果表明，PEG-IFNα-2a(180μg)单一治疗慢性丙型肝炎的SVR为41.5%。
1.3新的IFN剂型
新剂型可改善干扰素的药动学特性和生物利用度，这些系统包括血清白蛋白结合系统、非胃肠道给药的控制释放剂型、脂质体微囊、多聚氨基化的口服给药系统等，现在已进入临床试验阶段，以进一步确定其药效和安全性等指标[6]。
2与干扰素联用的药物
2.1利巴韦林及其类似物
虽然RBV对HCV抗病毒几乎无直接作用，但可作为IFN抗病毒治疗的辅助用药，Brillanti等首次发现两药联用可明显增加持续反应率。在IFN联合RBV抗HCV的治疗中，几乎所有的试验结果都表明，联合用药可增加抗HCV治疗的应答，成为治疗慢性HCV肝炎的标准方法。国际推荐治疗方案为IFN-α3~5 MU ......
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