糖尿病视网膜病变的药物治疗(1)
[摘要]糖尿病视网膜病变是最常见的糖尿病微血管病变,目前有很多致力于延缓糖尿病视网膜病变的药物研究，包括严格控制血糖、血压，降低血脂的基础药物治疗，以及蛋白非酶糖基化终末产物抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂和抑制因子促进剂、肌醇的补充及醛糖还原酶抑制剂的应用，及蛋白激酶C抑制剂、生长激素抑制素、改善视网膜微循环药物、DAG-PKC抑制剂、银杏叶提取物、抗氧化剂等针对性药物的应用。本文就糖尿病视网膜病变(DR)的药物治疗进行综述。
[关键词]糖尿病视网膜病变；基础药物治疗；针对性药物治疗
[中图分类号]R587[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)11(b)-006-03
Drug treatment of diabetic retinopathy
SUN Yue，YAN Dong
, http://www.100md.com
(Department of 1st Affiliated Hospital of Medical College,Shihezi University,Shihezi 832008,China)
[Abstract]Dialectic retinopathy(DR)，the most common microvascular complication of diabetes is the leading cause of blindness.Many drugs have been used to prevent the development of it.The primary drug treatment includes the intensive control of blood glucose,blood pressure and the reducing ofblood-fat. The directed against drug treatment includes advanced glycation end products inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor,inhibitive factor promoter,supplement of inosital, aldose reductase , protein kinase C inhibitors, GH inhibitors,improvement of retinal microcirculation, DAG-PKC inhibitor, ginkgo blibe extract, antioxidant. The aim of this review is to present the drug treatment for DR.
, 百拇医药
[Key words]Diabetic retinopathy;The primary drug treatment;The directed against drug treatment
糖尿病是由多种病因引起的原发性糖代谢紊乱，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR )是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症，已成为四大主要致盲病因之一，发病率随病程发展而增加。国内近年资料表明，糖尿病视网膜病变致盲率呈上升趋势。DR具有高发病率、高致盲率、高复发率的特点，严重威胁着人类的生存质量，是当今医学领域亟需解决的重大攻关课题，受到国内外医学界的高度重视。本文就近年来DR的药物治疗进展作一综述。
1 基础药物治疗
1.1 长期控制血糖
目前公认糖代谢紊乱是DR发生的重要原因，因长期高血糖导致蛋白质非酶糖基化，造成微血管壁的损害，基底膜增厚，通透性增加，甚至引起血管阻塞，均可导致DR的发生。糖尿病视网膜病变的根本治疗是控制血糖，包括严格的胰岛素治疗，口服降糖药。
, 百拇医药
1.2 降低血脂
糖尿病患者的血脂升高将促进DR的发生和发展，尤其与DR的硬性渗出有直接关系。对于血脂偏高的DR患者，摄取低脂饮食，并应用降脂药物，在降脂的同时，也降低视网膜中脂质储存，可以减少因黄斑水肿和相关的硬性渗出导致的视力下降的发生，也可降低增生性视网膜病变的发生率。
1.3 控制血压
DR的早期改变之一是微血管瘤，随着视网膜血管损害的不断加剧，视网膜缺血缺氧更加严重，诱发新生血管生长。微动脉瘤和扩张的毛细血管一样，管壁通透性增加，发生漏渗。血压升高可加重视网膜荧光漏渗，当血压得到控制时，荧光漏渗显著减轻，同样可减少视网膜渗出，提高视力。大多数研究认为血压与DR有相关性，DM患者中有高血压者比无高血压者更容易发生DR，且更严重，因而认为高血压是DR发生发展的危险因素。
2 针对性药物治疗
, 百拇医药
2.1 蛋白非酶糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)抑制剂
近年来，人们发现慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的蛋白非酶糖基化终末产物(AGEs)大量堆积，是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR发生的主要原因。AGEs通过受体途径和非受体途径触发DK，引起毛细血管基底膜或基底膜蛋白的结构功能改变，抑制周细胞增殖，促进内皮细胞的增生，导致DR的进一步发展。
2.1.1 抑制AGES的形成氨基肌 (Aminoguanidin，AG)是一种最常用的和公认的有效药物。AG对DR的影响表现为以下几个方面:①抑制蛋白交联;②减少微动脉瘤;③减少周细胞变形;④抑制高血压加速的DR发展;⑤防止视网膜上无细胞血管的形成[1]。另一种能够抑制AGEs形成的药物是OPB-9195，是一种四氢噻唑衍生物，它能以剂量依赖方式在动物体内起到抑制蛋白交联和交联物沉积的作用。
, http://www.100md.com
2.1.2 PTB-交联破坏物在高血糖参与形成的AGE交联结构中，大多包含一个2-二酮的部分，交联破坏物——PTB能破坏这两个碳基间的C-C单键，从而打破大分子的交联。
2.1.3 可溶性AGE受体(soluble receptor of AGEs,sRAGE )、抗RAGE抗体RAGE在单核细胞、 内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和神经元等多种细胞表面广泛存在。RAGE是膜受体，不具有酪氨酸激酶活性，AGEs与其受体诱导的氧化应激反应广泛存在于具有RAGE的靶细胞上，氧自由基构成了RAGE介导的信号转导途径，在DR的发生过程中起重要作用，因此阻断AGEs、RAGE的结合效应，对DR的预防和治疗都具有重要意义。
2.2 血管内皮生长因子抑制剂和抑制因子促进剂
眼内许多细胞可生成血管内皮生长因子，包括视网膜色素上皮细胞、周细胞以及内皮细胞。动物以及临床试验已经证实，低氧诱发的视网膜VEGF浓度升高可导致视网膜新生血管形成。经充分的激光光凝治疗后，会使眼内VEGF水平下降[2]。单独使用VEGF可以产生非增生和增生性DR的许多特征，包括视网膜前新生血管形成[3]。Ishida等[4]使用VEGF异构体VEGF(164)特异性的阻断剂aptamer(EYE001)后，可显著抑制视网膜血管内的白细胞淤滞和血-视网膜屏障的破坏。其抑制作用在早期糖尿病鼠分别为72.4%和82.6%，在糖尿病进一步发展的鼠分别为48.5%和55.0%。灵长类动物使用VEGF中和单克隆抗体后，激光诱发视网膜静脉阻塞引起的虹膜新生血管形成减少[2]。目前利用新生血管因子的机制抑制糖尿病视网膜病变新的治疗途径有:①药物直接抑制新生血管。Griggs等[5]报道一种治疗固体瘤的药物combretastatin-A4 (CA-4)可在体内抑制视网膜新生血管，CA-4对其抑制是剂量依赖的，且无明显副作用，更重要的是经组织学和免疫组化分析CA-4对正常的新生血管无抑制作用，而对变异的新生血管有抑制作用。②阻断血管生成因子的产生或增加血管生成抑制因子的作用。如用转化生长因子β2治疗视网膜裂孔，使视力得到明显增进。③从基因调控上入手，如抑制基因的转录活性，设法阻断第二信使的激活，从而阻断内皮细胞对血管生成因子的表达。, 百拇医药(孙 玥 闫 东)
[关键词]糖尿病视网膜病变；基础药物治疗；针对性药物治疗
[中图分类号]R587[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)11(b)-006-03
Drug treatment of diabetic retinopathy
SUN Yue，YAN Dong
, http://www.100md.com
(Department of 1st Affiliated Hospital of Medical College,Shihezi University,Shihezi 832008,China)
[Abstract]Dialectic retinopathy(DR)，the most common microvascular complication of diabetes is the leading cause of blindness.Many drugs have been used to prevent the development of it.The primary drug treatment includes the intensive control of blood glucose,blood pressure and the reducing ofblood-fat. The directed against drug treatment includes advanced glycation end products inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor,inhibitive factor promoter,supplement of inosital, aldose reductase , protein kinase C inhibitors, GH inhibitors,improvement of retinal microcirculation, DAG-PKC inhibitor, ginkgo blibe extract, antioxidant. The aim of this review is to present the drug treatment for DR.
, 百拇医药
[Key words]Diabetic retinopathy;The primary drug treatment;The directed against drug treatment
糖尿病是由多种病因引起的原发性糖代谢紊乱，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR )是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症，已成为四大主要致盲病因之一，发病率随病程发展而增加。国内近年资料表明，糖尿病视网膜病变致盲率呈上升趋势。DR具有高发病率、高致盲率、高复发率的特点，严重威胁着人类的生存质量，是当今医学领域亟需解决的重大攻关课题，受到国内外医学界的高度重视。本文就近年来DR的药物治疗进展作一综述。
1 基础药物治疗
1.1 长期控制血糖
目前公认糖代谢紊乱是DR发生的重要原因，因长期高血糖导致蛋白质非酶糖基化，造成微血管壁的损害，基底膜增厚，通透性增加，甚至引起血管阻塞，均可导致DR的发生。糖尿病视网膜病变的根本治疗是控制血糖，包括严格的胰岛素治疗，口服降糖药。
, 百拇医药
1.2 降低血脂
糖尿病患者的血脂升高将促进DR的发生和发展，尤其与DR的硬性渗出有直接关系。对于血脂偏高的DR患者，摄取低脂饮食，并应用降脂药物，在降脂的同时，也降低视网膜中脂质储存，可以减少因黄斑水肿和相关的硬性渗出导致的视力下降的发生，也可降低增生性视网膜病变的发生率。
1.3 控制血压
DR的早期改变之一是微血管瘤，随着视网膜血管损害的不断加剧，视网膜缺血缺氧更加严重，诱发新生血管生长。微动脉瘤和扩张的毛细血管一样，管壁通透性增加，发生漏渗。血压升高可加重视网膜荧光漏渗，当血压得到控制时，荧光漏渗显著减轻，同样可减少视网膜渗出，提高视力。大多数研究认为血压与DR有相关性，DM患者中有高血压者比无高血压者更容易发生DR，且更严重，因而认为高血压是DR发生发展的危险因素。
2 针对性药物治疗
, 百拇医药
2.1 蛋白非酶糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)抑制剂
近年来，人们发现慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的蛋白非酶糖基化终末产物(AGEs)大量堆积，是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR发生的主要原因。AGEs通过受体途径和非受体途径触发DK，引起毛细血管基底膜或基底膜蛋白的结构功能改变，抑制周细胞增殖，促进内皮细胞的增生，导致DR的进一步发展。
2.1.1 抑制AGES的形成氨基肌 (Aminoguanidin，AG)是一种最常用的和公认的有效药物。AG对DR的影响表现为以下几个方面:①抑制蛋白交联;②减少微动脉瘤;③减少周细胞变形;④抑制高血压加速的DR发展;⑤防止视网膜上无细胞血管的形成[1]。另一种能够抑制AGEs形成的药物是OPB-9195，是一种四氢噻唑衍生物，它能以剂量依赖方式在动物体内起到抑制蛋白交联和交联物沉积的作用。
, http://www.100md.com
2.1.2 PTB-交联破坏物在高血糖参与形成的AGE交联结构中，大多包含一个2-二酮的部分，交联破坏物——PTB能破坏这两个碳基间的C-C单键，从而打破大分子的交联。
2.1.3 可溶性AGE受体(soluble receptor of AGEs,sRAGE )、抗RAGE抗体RAGE在单核细胞、 内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和神经元等多种细胞表面广泛存在。RAGE是膜受体，不具有酪氨酸激酶活性，AGEs与其受体诱导的氧化应激反应广泛存在于具有RAGE的靶细胞上，氧自由基构成了RAGE介导的信号转导途径，在DR的发生过程中起重要作用，因此阻断AGEs、RAGE的结合效应，对DR的预防和治疗都具有重要意义。
2.2 血管内皮生长因子抑制剂和抑制因子促进剂
眼内许多细胞可生成血管内皮生长因子，包括视网膜色素上皮细胞、周细胞以及内皮细胞。动物以及临床试验已经证实，低氧诱发的视网膜VEGF浓度升高可导致视网膜新生血管形成。经充分的激光光凝治疗后，会使眼内VEGF水平下降[2]。单独使用VEGF可以产生非增生和增生性DR的许多特征，包括视网膜前新生血管形成[3]。Ishida等[4]使用VEGF异构体VEGF(164)特异性的阻断剂aptamer(EYE001)后，可显著抑制视网膜血管内的白细胞淤滞和血-视网膜屏障的破坏。其抑制作用在早期糖尿病鼠分别为72.4%和82.6%，在糖尿病进一步发展的鼠分别为48.5%和55.0%。灵长类动物使用VEGF中和单克隆抗体后，激光诱发视网膜静脉阻塞引起的虹膜新生血管形成减少[2]。目前利用新生血管因子的机制抑制糖尿病视网膜病变新的治疗途径有:①药物直接抑制新生血管。Griggs等[5]报道一种治疗固体瘤的药物combretastatin-A4 (CA-4)可在体内抑制视网膜新生血管，CA-4对其抑制是剂量依赖的，且无明显副作用，更重要的是经组织学和免疫组化分析CA-4对正常的新生血管无抑制作用，而对变异的新生血管有抑制作用。②阻断血管生成因子的产生或增加血管生成抑制因子的作用。如用转化生长因子β2治疗视网膜裂孔，使视力得到明显增进。③从基因调控上入手，如抑制基因的转录活性，设法阻断第二信使的激活，从而阻断内皮细胞对血管生成因子的表达。, 百拇医药(孙 玥 闫 东)
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