小胶质细胞及其炎性细胞因子参与阿尔茨海默病因果关系的研究(2)
在SP的整个演化过程中均伴有小胶质细胞形态和功能的改变。活化的小胶质细胞在斑块的演化中可能是一个重要致病因素。Aβ能直接激活小胶质细胞释放炎性分子，并产生细胞因子和神经毒性物质，从而损害神经元[19]。退变死亡的神经元碎片及有毒物质反过来又刺激其他胶质细胞释放神经毒性物质和炎性细胞因子，这样脑内就形成一个不断增强的自身毒性环路，使炎症反应加强，最终导致患者出现临床症状。
3 激活的小胶质细胞产生的细胞因子在AD中的作用
AD患者脑内细胞因子水平持续增高，主要由激活的小胶质细胞产生。它们主要有：IL-1﹑IL-6﹑肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)﹑转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等。AD时升高的细胞因子作用如下：
IL-1蛋白家族有三个相关蛋白IL-1α﹑IL-1β和IL-1受体拮抗蛋白(IL-1Rα)组成。IL-1α的前体蛋白和成熟蛋白均有活性，呈持续低水平表达，可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用；IL-1β仅在成熟状态下有活性，它从细胞分泌后作为细胞间信使发挥作用；IL-1Rα则作为IL-1的生理抑制剂发挥作用。IL-1的作用主要表现为：①能通过刺激βAPP的启动因子来上调βAPP的表达，而且促进βAPP的加工过程，使Aβ沉积。②使星形胶质细胞活化，致使IL-6、TNF-α、S-100以及APOE4表达增加。S-100能刺激体外培养的神经元轴突生长，而APOE4与Aβ相互作用易使Aβ沉积；IL-1和S-100同时表达增加可诱导营养不良性轴突生长和磷酸化tau蛋白水平增加，与NFT形成直接相关[20]。③IL-1通过神经元胆碱脂酶(AchE)表达以及调节其活性来影响AD的病生过程。研究发现活化的星形胶质细胞分泌的IL-1可诱导AchEmRNA的表达，并增强其活性[21]。④IL-1可诱导神经元P38MAPK(P38-Mitogen-Actived protein kinase，P38MAPK)信号转录因子表达增加，而使特异性位点的tau蛋白磷酸化，促进NFT形成[22]。因此IL-1作为AD炎性病理过程中的一个主要驱动力，可以启动“细胞因子循环”，导致神经变性、Aβ沉积及随后的神经炎性斑块的形成[23]。
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IL-6是一种多向性的细胞因子，与水溶性受体或膜受体结合后形成有活性的IL-6-RC复合物，介导免疫应答和炎症反应，调节中枢神经系统(CNS)细胞生长和分化。在人发育过程中IL-6在神经系统中表达，而成人CNS在正常情况下几乎检测不到，但在病理条件下IL-6可强烈表达。IL-6大量表达是有害的，能加重CNS紊乱的病理过程。Schuman等[24]研究发现，在SH-SYS神经母细胞瘤中，IL-6可最大程度地诱导信号转导子、转录激活子3和细胞外信号调控蛋白激酶50%的激活和转位。IL-6可以调节APP的合成，IL-6/sIL-6R复合物可以增强APP的转录和表达[25]。脑室内注射或过度表达IL-6的转基因动物除引起明显的神经胶质炎症外，还有树突分叉减少，海马胆碱能神经元分布降低，突触传递长时程增强和长期记忆功能不足，补体蛋白合成增多等，整体来看则表现为明显的行为异常，学习记忆功能受损[26]。
TNF-α在外周既是一种炎性细胞因子前体(proinflammatory cytokine，PIC)，也是一种细胞毒性多态，在AD患者血清、CSF(脑脊液)、脑皮层以及Aβ激活的胶质细胞中TNF-α浓度显著升高[27]。研究证实，高浓度TNF-α对人皮层神经元和类神经细胞具有毒性作用，过度表达TNF-α的转基因小鼠可发生严重的炎症、脑病和神经退行性病变，死亡率很高[28]。AD时TNF-α引起的TRADD信号通路和caspase-3异常活化造成和加剧神经元的变性，死亡。TNF-α也可使小胶质细胞Aβ1~42 趋化受体FPR2表达水平上调，针对Aβ的趋化效应。
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TGF-β是一种免疫抑制因子，在脑损伤反应中起着关键作用，在AD脑内TGF-β水平增加，Grammas 等[29]研究发现，在AD患者脑中TGF-β处理培养的大脑内皮细胞，IL-1β和TNF-α的表达明显增高，表明TGF-β有助于AD的炎症进程，而且TGF-β可以激活淀粉样前体蛋白(APP)基因，促进小鼠和人星形胶质细胞生成APP和Aβ。
综上所述，高度不溶性的Aβ激活的小胶质细胞可引起炎性因子的产生，反之，炎症细胞因子可以激活小胶质细胞，它们又共同参与了脑局部炎症过程，这表明炎症在AD的病理生理过程中发挥着重要作用，预测脑特异性抗炎药物的研发将成为治疗AD药物的研究热点。
[参考文献]
[1]Selkoe DJ.Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein[J].Annu Rev Neurosci,1994,17:489-517.
, http://www.100md.com
[2]Panchal M，Rholam，Brakch N.Abnormalities of peptide metabolism in Alzheimer′s disease[J].Curr Neurovasc Res, 2004, 1:317-323.
[3]马波, 张建军.与阿尔茨海默病密切相关的α-、β-、γ-分泌酶的研究进展[J].Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy, 2005,32(1):22-26.
[4]Liu B, Hong JS. Role of microglia inflammation-mediated neurodegenerative diseases: mechanisms and strategies for therapeutic intervention[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,304(1):1-7.
, 百拇医药
[5]李柱一, 苗建亭, 林宏, 等.β-淀粉样蛋白对AD大鼠脑内胶质细胞的影响作用研究[J].卒中与神经疾病, 2002,9(6):325-327.
[6]HenekaMT, SastreM, Dumitrescu-Ozimek L，et al. Acute treatment with the PPARγagonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Aβ1-42 levels in APPV717I transgenic mice[J]. Brain, 2005,128(6):1442-1453.
[7]MattsonMP. Apoptosisinneurodegenerativedisorders[J].NatPevMolCell Biol,2000,1(2):120.
[8]Tan J, Town T, Mori T, et al.CD45 opposes beta-amyloid peptide-induced microglial activationviainhibitionof p44/42 mitogen-actinatedproteinkinase[J].Neurosci,2000,20(20):7587.
, http://www.100md.com(陈 艳 王光楠 金 英)
3 激活的小胶质细胞产生的细胞因子在AD中的作用
AD患者脑内细胞因子水平持续增高，主要由激活的小胶质细胞产生。它们主要有：IL-1﹑IL-6﹑肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)﹑转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等。AD时升高的细胞因子作用如下：
IL-1蛋白家族有三个相关蛋白IL-1α﹑IL-1β和IL-1受体拮抗蛋白(IL-1Rα)组成。IL-1α的前体蛋白和成熟蛋白均有活性，呈持续低水平表达，可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用；IL-1β仅在成熟状态下有活性，它从细胞分泌后作为细胞间信使发挥作用；IL-1Rα则作为IL-1的生理抑制剂发挥作用。IL-1的作用主要表现为：①能通过刺激βAPP的启动因子来上调βAPP的表达，而且促进βAPP的加工过程，使Aβ沉积。②使星形胶质细胞活化，致使IL-6、TNF-α、S-100以及APOE4表达增加。S-100能刺激体外培养的神经元轴突生长，而APOE4与Aβ相互作用易使Aβ沉积；IL-1和S-100同时表达增加可诱导营养不良性轴突生长和磷酸化tau蛋白水平增加，与NFT形成直接相关[20]。③IL-1通过神经元胆碱脂酶(AchE)表达以及调节其活性来影响AD的病生过程。研究发现活化的星形胶质细胞分泌的IL-1可诱导AchEmRNA的表达，并增强其活性[21]。④IL-1可诱导神经元P38MAPK(P38-Mitogen-Actived protein kinase，P38MAPK)信号转录因子表达增加，而使特异性位点的tau蛋白磷酸化，促进NFT形成[22]。因此IL-1作为AD炎性病理过程中的一个主要驱动力，可以启动“细胞因子循环”，导致神经变性、Aβ沉积及随后的神经炎性斑块的形成[23]。
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IL-6是一种多向性的细胞因子，与水溶性受体或膜受体结合后形成有活性的IL-6-RC复合物，介导免疫应答和炎症反应，调节中枢神经系统(CNS)细胞生长和分化。在人发育过程中IL-6在神经系统中表达，而成人CNS在正常情况下几乎检测不到，但在病理条件下IL-6可强烈表达。IL-6大量表达是有害的，能加重CNS紊乱的病理过程。Schuman等[24]研究发现，在SH-SYS神经母细胞瘤中，IL-6可最大程度地诱导信号转导子、转录激活子3和细胞外信号调控蛋白激酶50%的激活和转位。IL-6可以调节APP的合成，IL-6/sIL-6R复合物可以增强APP的转录和表达[25]。脑室内注射或过度表达IL-6的转基因动物除引起明显的神经胶质炎症外，还有树突分叉减少，海马胆碱能神经元分布降低，突触传递长时程增强和长期记忆功能不足，补体蛋白合成增多等，整体来看则表现为明显的行为异常，学习记忆功能受损[26]。
TNF-α在外周既是一种炎性细胞因子前体(proinflammatory cytokine，PIC)，也是一种细胞毒性多态，在AD患者血清、CSF(脑脊液)、脑皮层以及Aβ激活的胶质细胞中TNF-α浓度显著升高[27]。研究证实，高浓度TNF-α对人皮层神经元和类神经细胞具有毒性作用，过度表达TNF-α的转基因小鼠可发生严重的炎症、脑病和神经退行性病变，死亡率很高[28]。AD时TNF-α引起的TRADD信号通路和caspase-3异常活化造成和加剧神经元的变性，死亡。TNF-α也可使小胶质细胞Aβ1~42 趋化受体FPR2表达水平上调，针对Aβ的趋化效应。
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TGF-β是一种免疫抑制因子，在脑损伤反应中起着关键作用，在AD脑内TGF-β水平增加，Grammas 等[29]研究发现，在AD患者脑中TGF-β处理培养的大脑内皮细胞，IL-1β和TNF-α的表达明显增高，表明TGF-β有助于AD的炎症进程，而且TGF-β可以激活淀粉样前体蛋白(APP)基因，促进小鼠和人星形胶质细胞生成APP和Aβ。
综上所述，高度不溶性的Aβ激活的小胶质细胞可引起炎性因子的产生，反之，炎症细胞因子可以激活小胶质细胞，它们又共同参与了脑局部炎症过程，这表明炎症在AD的病理生理过程中发挥着重要作用，预测脑特异性抗炎药物的研发将成为治疗AD药物的研究热点。
[参考文献]
[1]Selkoe DJ.Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein[J].Annu Rev Neurosci,1994,17:489-517.
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[4]Liu B, Hong JS. Role of microglia inflammation-mediated neurodegenerative diseases: mechanisms and strategies for therapeutic intervention[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,304(1):1-7.
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[5]李柱一, 苗建亭, 林宏, 等.β-淀粉样蛋白对AD大鼠脑内胶质细胞的影响作用研究[J].卒中与神经疾病, 2002,9(6):325-327.
[6]HenekaMT, SastreM, Dumitrescu-Ozimek L，et al. Acute treatment with the PPARγagonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Aβ1-42 levels in APPV717I transgenic mice[J]. Brain, 2005,128(6):1442-1453.
[7]MattsonMP. Apoptosisinneurodegenerativedisorders[J].NatPevMolCell Biol,2000,1(2):120.
[8]Tan J, Town T, Mori T, et al.CD45 opposes beta-amyloid peptide-induced microglial activationviainhibitionof p44/42 mitogen-actinatedproteinkinase[J].Neurosci,2000,20(20):7587.
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