子宫内膜异位症发病机制中的基因表达与免疫诱导(1)
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[摘要]子宫内膜异位症(EMs)患者存在基因表达异常，存在体液与细胞免疫的改变，免疫抑制与免疫促进失衡。在位内膜的黏附、侵袭和血管形成能力具有特异性。有关免疫调节剂在EMs的动物实验和临床应用中都取得了相当大的进展。随着分子生物学研究的进展，基因疗法、免疫疗法等可能在EMs的防治中起重要作用。
[关键词]子宫内膜异位症；基因表达异常；免疫诱导
[中图分类号]R711.71 [文献标识码]A [文章编号]1673—7210(2009)04(b)—005—04
子宫内膜异位症(EMs)是妇科常见病，约有10%的育龄妇女受其影响，发病率有逐渐增加趋势。反复加重的痛经、月经量多、慢性盆腔包块、不孕等症状，严重影响患病女性的身心健康与生育能力。尽管是良性疾病，但某种生物学行为却与恶性肿瘤相似，是难以治愈的疾病。国内外学者对其进行了大量探索，形成了很多著名的理论，Sampson于1927年提出的“经血逆流”理论最为经典。但具体的病因、发病机制尚未完全明确，治疗上使用激素和外科去势疗法，效果很不理想。大量研究证实，EMs的发生与自身免疫失调有关，有70%～90%的妇女月经期经血碎片逆流到腹腔，只有10%～15%发展为EMs，而且发病有家族聚集倾向，一级亲属中有发病者，其发病风险比无家族史者高7倍。提示经血逆流只是诱因。内膜异位症患者存在基因表达异常，存在体液与细胞免疫的改变，免疫抑制与免疫促进失衡，导致免疫失控。在位内膜的黏附、侵袭和血管形成能力具有特异性。有关免疫调节剂在EMs的动物实验和临床应用中都取得了相当大的进展。本文就内膜异位症患者基因表达异常、免疫失调与EMs的相关性研究进行综述。
1 基因表达异常与EMs
随着生物遗传学和基因芯片技术的发展，学者们开始关注EMs患者的基因学改变。对患者基因检测发现，患者常出现非整倍体(11，16，17)、序列丢失或插入(1p，17p，6q，7q)等染色体表现异常，22%的患者7 p、9q16表现异常。EMs与谷胱甘肽转移酶、半乳糖转移酶、雌激素受体的基因多态性有关。
Bcl-2基因是1984年Tsuiimoto等从滤泡性淋巴瘤中分离出的一种原癌基因，参与体内细胞凋亡的调节。Meresman等…发现EMs患者中Bcl-2基因表达水平较正常健康人群增高，并且随着病情的进一步加重而逐渐明显。该基因的表达使内膜上皮细胞凋亡受到抑制，有利于维持内膜的生长趋势。破坏了内膜细胞增生和衰亡的平衡机制，导致异位内膜可能在官腔以外的环境下能够存活。与之相反，bax是Bcl-2相关x蛋白基因，是一种促细胞凋亡基因，与前者同时参与细胞凋亡过程的调节，在EMs患者中却呈现低水平表达。Fas/Fas-L是将细胞凋亡信号传人细胞内的主要系统之一，Fas是促凋亡基因，位于细胞膜上，与Fas-L结合，激活系列级联反应，引起死亡信号的逐级传导诱导凋亡程序。又被称之为“死亡因子”。Harada等f2l发现EMs患者中Fas低表达，Fas-L mRNA被转录激活而呈高表达，使得Fas与Fas-L蛋白表达失衡，凋亡程序受到抑制，使异位内膜得以存活。原癌基因c-myc及其多肽产物是细胞增值和分化的重要调节物质，卵巢激素通过影响c-myc基因表达。调节子宫内的不同类型细胞的生长，具有促进细胞增殖和凋亡的双重功效。Schenken c31研究表明EMs患者c-myc mRNA表达高于正常人，可能参与异位内膜细胞的增殖调解。
基质金属蛋白酶(MMP)是细胞外基质降解过程中的主要的蛋白调节酶，参与体内的许多生理和病理过程，与肿瘤的转移和浸润过程密切相关。EMs具有与恶性肿瘤相似的转移和侵蚀特性。EMs患者MMP和金属蛋白酶抑制剂(TIMP)活性发生改变，表现为MMP-1、-2、-3、-7、-9、-11表达增加，而TIMP-1、-2、-3表达降低，使MMP和TIMP之间平衡失调，促进细胞外基质降解，增加异位内膜的侵袭力。近年来。许多研究结果表明EMs患者在位MMP和TIMP的表达改变使其更具有侵袭力。已知Fas-L的激活与MMP表达密切相关，而MMP表达在EMS的发生和发展中起重要作用，高水平表达的MMP一方面增强异位内膜细胞的侵蚀能力，另一方面通过激活膜结合Fas-L，提高活性Fas-L的表达。从而通过诱导Fas阳性的免疫细胞凋亡来干扰体内免疫防御机制，为异位内膜细胞的种植和生长提供有利条件。细胞间黏附分子(ICAM)是由细胞产生，分布于细胞表面活细胞外基质。通过细胞与细胞、细胞与外基质的黏附，以配体一受体结合的方式发挥作用，参与细胞的信号传导和活化、细胞的伸展、移动、生长、分化及炎症反应等一系列的生理和病理过程，异位内膜必须与其他组织黏附才能存活，EMs患者中ICAM-1 mKNA高表达，在没有细胞因子刺激的情况下，I-CAM-1蛋白水平明显增高。
瘦素(leptin)是肥胖基因的产物，与生殖和免疫功能的改变有关，可以通过影响血管生成、有丝分裂等影响内膜异位症的发生，EMs患者瘦素mRNA及其蛋白在间质细胞增殖期明显增高。异位内膜细胞的增值与细胞的自分泌有关。内膜间质细胞通过自分泌的方式分泌IL-8，而IL-8能显著刺激内膜间质细胞DNA的合成。并使子宫内膜腺上皮及间质细胞存活。在异位内膜间质细胞中。有瘦素基因和蛋白的高度表达，进而促进异位内膜细胞合成瘦素，瘦素又促进细胞有丝分裂和血管生成，并能显著提高在位和异位内膜间质细胞增殖。瘦素可能通过自分泌和旁分泌的方式促进内膜异位症的发生。
ENDO是一种子宫内膜间质细胞分泌的酸性黏蛋白，分为ENDO Ⅰ和ENDOⅡ。ENDO I与肝结合球蛋白的部分氨基酸序列和全程的cDNA序列几乎一致，研究发现，子宫内膜功能层和所有的异位病灶都有ENDO Ⅰ mRNA的表达，且内膜异位症患者与非内膜异位症患者的在位内膜比较，ENDO Ⅰ mRNA的表达明显增强，研究表明，肝结合球蛋白的许多功能是通过糖基化介导的，因此推测ENDO Ⅰ可能通过糖基一糖基受体作用 ......
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