非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(待续)
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14 二芳基醚类
第二代非核苷逆转录酶抑制剂依曲韦林25(TMC-125)已经被FDA批准上市,由Tibotec(Mechelen,Belgium)研发。它有一个二芳基嘧啶的基本结构,这一结构能够直接干扰周面铰链约束机制,这一机制控制转录酶亚域的协作运动。二芳基嘧啶结构的分子柔性使得依曲韦林能够在结合位点调节突变,另一方面这将显著地影响抑制作用。体外实验显示了依曲韦林抗原始HIV-1的活性(EC50=1.4 nmol/L),比对K103I、Y181C、Y188L、L100I变体病毒降低了5倍多。抑制剂重排和多位点模型,作为扭转的曲性和复位的能力,已经被用来解释依曲韦林位点的机制,也被用来解释依曲韦林好的耐药性;当依曲韦林结合K103N逆转录酶时,它采取了不同的构象。
Ⅰ期临床试验集中于药物代谢动力学方面,显示了30～40 h的血浆半衰期;代谢作用基本上是通过CYP3A P450细胞色素的肝脏代谢,治疗5 d后达到稳定状态。Ⅱ期临床试验证实7 d治疗后HIV RNA显著下降[31]。
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化合物26对原始HIV病毒及各种相关的变体病毒均有强大的活性,但是其溶解度、口服生物利用度低阻止了其进一步发展。溶解度在pH=2时小于0.1 μg/ml。化合物27在保持其活性的同时,极大地提高了其溶解性及生物利用度,在pH=2时溶解度为10 μg/ml[32]。
2627
活性较好的二芳基醚类化合物还有28、29[33]。
28 29
15 苯并咪唑酮类
N1-取代的苯并咪唑酮类(30)是一类具有高活性的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。由其结构式及3D药效模型(图1)可以看出,它主要包含5个部分:3个疏水性部分(HY1~HY3),一个氢键受体(HBA)和一个氢键供体(HBD)。
30 图13D药效模型
生物学实验数据显示:当羰基变为巯基时,其活性没有太大变化,却使选择性大大降低;当N3-被取代时,活性降低;6位被氯或甲基取代时,活性提高;6位被三氟甲基或5、6位没有取代时,活性均降低;当X为磺酰基时,其活性高于亚甲基化合物;R3为取代苯环,3’,5’位取代的化合物活性高于2’,6位取代[34]。
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